Mavacamten es una molécula desarrollada específicamente para el tratamiento de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH), que actúa reduciendo el número de puentes actina-miosina que generan la contracción sarcomérica. Esto lo logra por afectar la estructura de la cabeza de la miosina, llevándolo hacia un estado "apagado". El efecto directo es atenuar la contractilidad pero, desde el punto de vista biológico, secundariamente generaría una reducción de todos fenómenos asociados como hipertrofia septal, mejoría de la relajación ventricular y la fibrosis miocárdica.
Ensayos preclínicos y clínicos
Este fármaco se estudió inicialmente en un modelo murino de miocardiopatía hipertrófica en el que su uso atenuó la hipercontractilidad y, su administración de forma temprana, mitigó el desarrollo de hipertrofia ventricular, la respuesta fibrótica y el desarreglo miofibrilar.
En el ensayo de prueba de concepto de fase 2, PIONEER-HCM, el tratamiento con mavacamten condujo a mejoras en los gradientes de tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) posteriores al ejercicio, la capacidad de ejercicio y síntomas, y en general fue bien tolerado, siendo la mayoría de los efectos adversos leves o moderado, autolimitados y considerados no relacionado con el fármaco del estudio.
La molécula comenzó su participación en los estudios de fase 3 en el trabajo EXPLORER-HCM presentado en el Congreso Anual de la European Society of Cardiology (ESC) de 2020. Los pacientes con gradiente de tracto de salida del ventrículo izquierdo ≥50 mm Hg y clase funcional II-III de la NYHA fueron aleatorizados 1:1 a recibir mavacamten oral una vez al día (dosis inicial de 5 mg con una titulación de dosis de 2 pasos) o placebo durante 30 semanas. Se incluyeron 98 pacientes en el grupo activo y 96 en el grupo de placebo, con 71,4% en clase funcional II.
El trabajo mostró una mejoría en los gradientes intraventriculares, con una reducción promedio de 40 mm Hg. A su vez, mejoró el consumo de oxígeno, 65% tuvo una mejoría en al menos 1 clase funcional y se evidenció una significativa mejoría en la calidad de vida. En el análisis ecocardiográfico un número mayor de pacientes (80,9%) frente a placebo (34%) mostraron una resolución completa del movimiento anterior sistólico de la válvula mitral después de 30 semanas y mejoraron las medidas de la función diastólica frente a placebo, incluido el índice de volumen auricular izquierdo y la relación E/e'. La resonancia cardiaca mostró que mavacamten se asoció con una mayor reducción del grosor máximo de la pared y del índice de masa del ventrículo izquierdo.
Últimos resultados
Finalmente, en el reciente Congreso Anual del American College of Cardiology (ACC) de 2022 llegaron nuevas buenas noticias. En el estudio VALOR-HCM un total de 112 pacientes con miocardiopatía hipertrófica e indicación de terapia de reducción septal (miectomía quirúrgica o alcoholización septal), fueron aleatorizados a recibir mavacamten o placebo durante 16 semanas con el criterio de valoración principal de evaluar si les permitía salir de esta indicación.[1]
Los pacientes recibieron una dosis de mavacamten de 5 mg que fue ajustada (hasta 15 mg) en base a mediciones de fracción de eyección y el gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Los resultados mostraron que 82% de los asignados a mavacamten salieron de indicación de intervención (frente a 23% de placebo; p = 0,0001). Se observó una mejoría significativa en la clase funcional NYHA en los pacientes del grupo de mavacamten, en comparación con aquellos del grupo de placebo, 63% mejoría en 1 o mas clases y 27% en dos clases o mas clases funcionales en comparación con el basal.
El gradiente pasó de 51 mm Hg de promedio a 14 y la porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP) de 724 a 258 ng/l.
Desde el punto de vista de seguridad el uso de este "inotrópico negativo" se asoció a una caída no significativa de la fracción de eyección (68% a 65%) con solo 2 pacientes que suspendieron el fármaco por caída de la fracción de eyección por debajo de 50% (efecto temporal).
En el mismo congreso se mostraron los resultados de EXPLORER-LTE, donde los pacientes incluidos originalmente en el estudio EXPLORER-HCM fueron seguidos durante 80 semanas mostrando una reducción progresivamente sostenida en los gradientes intraventriculares (48 mm Hg a 10 mm Hg) el NT-proBNP de 783 ng/l a 123 ng/l y la clase funcional mejoró en el 60,2% de los pacientes.[2] Por otro lado, el estudio sumó enteros en relación a la seguridad ya que de los 231 pacientes, solo 12 tuvieron una descenso de la fracción de eyección a menos de 50% y de ellos 7 retomaron la medicación luego del descenso de dosis. No se vieron otros efectos adversos significativos.
Perspectivas presentes y futuras
Estos resultados respaldan una estrategia de seguimiento y titulación de la dosis guiada por parámetros clínicos medidos en el sitio (incluidos los gradientes del tracto de salida del ventrículo izquierdo y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo).
Finalmente, los datos preliminares sugieren un efecto beneficioso de mavacamten también en pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva. Los análisis exploratorios del ensayo de fase 2 MAVERICK-HCM, mostraron una reducción significativa en NT-proBNP, aunque solo un tercio de los pacientes con un fenotipo más grave mejoraron en términos de clase NYHA y consumo de oxígeno.
En conclusión, toda esta evidencia genera que los médicos que tratamos pacientes con miocardiopatía hipertrófica estemos ilusionados, ya que podríamos contar por primera vez con un agente específico para el tratamiento de nuestros pacientes. La sensación es similar a la que tuvimos en agosto de 2018 con tafamidis. Esperemos que las entidades evalúen toda la información presentada y se expidan sobre su aprobación.
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CRÉDITO
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Citar este artículo: Mavacamten: historia de una buena noticia para nuestros pacientes con miocardiopatía hipertrófica - Medscape - 8 de abr de 2022.
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