La microbiota fecal se perfila como una opción para el diagnóstico precoz del adenocarcinoma de páncreas

Dr. Javier Cotelo

4 de abril de 2022

MADRID, ESP. Un estudio hispano-alemán detectó una firma genética de 27 microorganismos del microbioma que identifica a personas con alto riesgo de padecer adenocarcinoma pancreático ductal.[1] Los investigadores han solicitado la patente para elaborar una prueba diagnóstica que detecte estos genomas microbianos en muestras de heces, que sea precoz, rápida y barata.

Dra. Núria Malats/Fuente: Laura M. Lombardía/CNIO

Científicos españoles del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) liderados por la Dra. Núria Malats, Ph. D., y del Laboratorio Europeo de Biología Molecular de Heidelberg (EMBL) en Heidelberg, Alemania, dirigidos por Peer Bork, Ph. D., han publicado en Gut el hallazgo de una firma molecular de 27 microorganismos en muestras de heces que podría predecir aquellos pacientes de alto riesgo de adenocarcinoma ductal pancreático, el tumor de páncreas más frecuente, que incluso permitiría diagnosticar pacientes en estadios tempranos de la enfermedad.

Es bien sabido que el cáncer de páncreas no es de los tipos más frecuentes, pero sí de los más letales, tercera causa de mortalidad por cáncer en España, por detrás del cáncer de pulmón y el colorrectal y séptima a nivel mundial.

Los investigadores decidieron centrarse en este tumor debido a que su frecuencia está aumentando en nuestro entorno, continúa siendo uno de los tumores más mortales, puesto que se diagnostica demasiado tarde y además se sabe relativamente poco sobre las causas de este tumor. "Necesitamos poder diagnosticar este tumor en estadios muy tempranos para ofrecer a los pacientes tratamientos curativos y para ello es necesario identificar a las personas que tienen mayor riesgo", señaló en la web de la institución científica la investigadora principal del estudio.[2]

A la búsqueda de un mejor cribado

Dra. Mónica Granja/Fuente: SEOM

"El cribado de cáncer de páncreas se realiza en individuos que tienen un riesgo incrementado de desarrollar este tumor debido a una predisposición hereditaria, no recomendándose en población adulta asintomática, ya que con las técnicas disponibles no se ha demostrado una reducción de la mortalidad. Actualmente se investigan biomarcadores que en el futuro podrían detectar pacientes de alto riesgo candidatos a cribado", explicó a Medscape en español la Dra. Mónica Granja, secretaria científica de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y oncóloga del Hospital Clínico Universitario de San Carlos de Madrid.

Este es un estudio de casos-control único con 136 individuos (57 pacientes recién diagnosticados, 50 controles y 27 pacientes con pancreatitis crónica) con información epidemiológica y clínica muy detallada, a los que se les extrajeron muestras de saliva, heces y tejido pancreático para analizar con metagenómica y secuenciación de su microbioma. Las pacientes del estudio procedían del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona.

Firma de 27 microoganismos

Los resultados del estudio mostraron que los clasificadores metagenómicos fecales funcionaron mucho mejor que los basados en muestras de saliva e identificaron a los pacientes con este tumor con una precisión de hasta 0,84 del área bajo la curva (AUROC), según un conjunto de 27 especies microbianas, con una precisión constante observada tanto en la enfermedad precoz como en su fase tardía.

El rendimiento mejoró aún más (AUROC: 0,94) cuando combinaron las predicciones basadas en el microbioma con los niveles séricos del antígeno carbohidrato (CA 19.9), único biomarcador diagnóstico no invasivo en cáncer de páncreas, aunque con baja especificidad, aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos.

Asimismo, un modelo de clasificación basado en la microbiota de muestras enriquecidas de cáncer de páncreas fue muy específico de este tumor, cuando se validó con 25 poblaciones de estudios metagenómicos de disposición pública para diversas patologías (n = 5.792). Ambos modelos basados en microbiomas tuvieron una alta capacidad de predicción en otra población de validación alemana (n = 76). Se detectaron varias especies fecales en patología tumoral y no tumoral de páncreas mediante secuenciación de ARN ribosomal 16S e hibridación fluorescente in situ.

En el tumor localizado o avanzado

"Con herramientas de inteligencia artificial pudimos analizar toda la información e identificar esos 27 microorganismos en heces, casi todos ellos bacterias, que diferenciaban con mucha precisión los pacientes con cáncer de páncreas de quienes no lo padecían, independientemente de que el tumor fuera localizado o avanzado", señaló la Dra. Malats.

Esta firma genética fue validada en un estudio independiente en dos hospitales de Alemania y también sobre 5.792 metagenomas fecales procedentes de otros 25 estudios de 18 países. En la actualidad también se estudia en población japonesa.

"La capacidad de predicción del panel con los 27 gérmenes recomprobada por los investigadores alemanes obtuvo resultados todavía mejores que los nuestros. Además encontramos algunas de estas bacterias en tejidos del tumor de los pacientes, sugiriendo que pueden tener un papel local a nivel del páncreas", añadió la Dra. Malats.

Microbioma como factor de riesgo

Es conocido que el cáncer de páncreas es una enfermedad con una etiología muy compleja con múltiples factores de riesgo, como edad, obesidad, diabetes, pancreatitis crónica, tabaquismo, consumo elevado de alcohol, grupo sanguíneo e historia familiar de cáncer.

Para evitar sesgos y asegurarse de que los gérmenes identificados están asociados al cáncer de páncreas y no a la obesidad, la diabetes, etcétera, los autores del trabajo controlaron estas variables clínicas y demográficas en su análisis.

La investigadora explicó: "Intentamos caracterizar los factores de riesgo asociados a este cáncer y para ello hemos llevado a cabo un gran proyecto europeo. Entre los factores de riesgo, nos interesamos por el microbioma, ya que diversos estudios sugieren que podría desempeñar un papel en el origen y desarrollo del cáncer de páncreas".

Respecto a la implicación de la microbiota en otros tumores, la Dra. Granja indicó: "Existen estudios que relacionan la microbiota intestinal con el cáncer colorrectal y cómo esta puede influir también en su desarrollo y progresión. Destaca el papel que juega el microorganismo Fusobacterium nucleatum, una bacteria característica de la cavidad oral, que en situaciones de enfermedad se encuentra fuera de esta con más frecuencia, llegando a infiltrar los tejidos tumorales. A partir de estos hallazgos se han iniciado estudios sobre el papel de los probióticos, prebióticos, antibióticos y trasplante fecal, de los cuales tendremos resultados en un futuro".

Biomarcador predictivo de riesgo

Los investigadores señalaron en las páginas de Gut que el alto valor predictivo de esta firma genética en heces podría servir como biomarcador para definir la población de riesgo y de validarse en ensayos clínicos, podría utilizarse para el diagnóstico temprano del cáncer páncreas. Actualmente los programas de cribado están dirigidos a familias con agregación de cáncer de páncreas, que representa solamente 10% de los pacientes con este tumor. "La inclusión en estos programas de cribado de un análisis de heces para identificar esta firma microbiótica, podría servir para detectar el resto de la población de riesgo", apuntaron los investigadores.

"Varios estudios publicados hasta la fecha sugieren que el denominado microbioma podría tener un papel en el origen del tumor de páncreas más frecuente: el adenocarcinoma ductal. De ser validada la firma genética de heces de este estudio en posteriores estudios clínicos, podría ayudar a definir un subgrupo de pacientes con alto riesgo de desarrollar un adenocarcinoma de páncreas", destacó la Dra. Granja.

La Dra. Malats concluyó: "Este panel podría servir para identificar personas con un riesgo elevado de padecer este tumor, en combinación con otros marcadores, no sin antes comprobar su utilidad clínica en un estudio prospectivo".

La Dra. Granja ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. Los investigadores Dra. Nuria Malats y Peer Bork, Ph. D. tienen una solicitud de patente pendiente (Nº EP21382876.7).

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