Un fármaco en investigación para la esclerosis múltiple es tolerable y eficaz a los 18 meses

Nancy A. Melville

Conflictos de interés

9 de marzo de 2022

WEST PALM BEACH, EUA. El inhibidor selectivo de la tirosina cinasa de Bruton (BTK) en fase de investigación, tolebrutinib (Sanofi), es tolerable y eficaz a largo plazo durante un máximo de 18 meses en el tratamiento de las formas recidivantes y progresivas de la esclerosis múltiple, según indica una nueva investigación.[1]

Los investigadores señalan que los hallazgos añaden la posibilidad de una potente adición al arsenal terapéutico de la esclerosis múltiple en el futuro.

Dra. Jiwon Oh

"La conclusión es que los resultados tranquilizan, ya que no hay nuevas señales de efectos adversos, y la eficacia de tolebrutinib, con base en la resonancia magnética y las medidas clínicas, parece estable", declaró a Medscape Noticias Médicas la autora principal, Dra. Jiwon Oh, directora médica del Programa Barlo de esclerosis múltiple del St. Michael's Hospital de la University of Toronto, en Toronto, Canadá.

Los resultados también "muestran un efecto sostenido en la tasa de recaídas, ya que la mayoría de los pacientes se mantuvieron sin recaídas y la discapacidad se mantuvo estable durante la extensión a largo plazo de 18 meses", señaló la Dra. Oh.

Los resultados se presentaron en el Congreso Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS) de 2022.

Los resultados proceden de un estudio de extensión sobre la tolerabilidad a largo plazo de un ensayo de fase 2b de tolebrutinib, que previamente demostró que el fármaco oral era bien tolerado durante 12 semanas. Los investigadores también observaron una reducción dependiente de la dosis de las nuevas lesiones T1 con intensificación de gadolinio y de las lesiones en T2 nuevas o en crecimiento.

De ese estudio, la mayoría de los participantes (n = 188; 94%) con esclerosis múltiple muy activa permanecieron en el estudio de extensión a largo plazo, con una mediana de tiempo de 21,4 meses.

Los participantes siguieron recibiendo inicialmente la misma dosis de 5, 15, 30 o 60 mg de tolebrutinib/día en el estudio de extensión. En la parte B, cuando se seleccionó la dosis de 60 mg/día para los ensayos de fase 3, los pacientes que aún no estaban tomando la dosis de 60 mg/día comenzaron a recibirla.

En los pacientes que empezaron con 60 mg/día y permanecieron durante la extensión, el desarrollo de nuevas lesiones con intensificación de gadolinio se mantuvo bajo hasta la semana 72.

Otros participantes mostraron una reducción de las nuevas lesiones con intensificación de gadolinio en las semanas 48 y 72 al cambiar de las dosis más bajas al grupo con 60 mg.

El número de lesiones en T2 se mantuvo bajo en el grupo que recibió la dosis de 60 mg hasta la semana 24, con ligeros aumentos de las lesiones en las semanas 48 y 72. El volumen de las lesiones en T2 se mantuvo bajo a las 72 semanas (cambio medio respecto al inicio: +0,39 ± 1,99 cm3).

Los recuentos de lesiones del borde paramagnético no cambiaron en el curso del estudio, en la mayoría de los pacientes.

La tasa anual de recaídas en el grupo que recibió la dosis de 60 mg de tolebrutinib fue de 0,17, frente a 1,23 en el año anterior; 84,7% de los pacientes seguían sin recaídas en el corte a las 72 semanas.

La discapacidad, medida por la puntuación media de la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS), también se mantuvo estable después de 72 semanas.

En la primera fase del estudio no se produjeron efectos adversos emergentes relacionados con la dosis o graves. No surgieron nuevas señales de efectos adversos entre los pacientes que cambiaron a 60 mg en la segunda fase del estudio.

De los efectos adversos emergentes que se produjeron durante el tratamiento, los más comunes fueron cefalea (12,8%), COVID-19 (16%), nasofaringitis (10,4%), infección de vías respiratorias altas (8,0%) y artralgias (5,6%).

La Dra. Oh señaló que una de las preocupaciones de los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton es el riesgo de que se produzcan incrementos de los niveles de enzimas hepáticas. Sin embargo, pocos pacientes que tomaron tolebrutinib mostraron algún aumento de los niveles de enzimas, y entre los pacientes que experimentaron esos efectos, "todos se normalizaron menos uno, incluso con la continuación del tratamiento", añadió.

"También es alentador que la tasa de recaída anualizada se mantuviera muy baja. Solo una pequeña proporción de pacientes tuvo hasta una recaída durante toda la extensión; las puntuaciones de la Escala de Estado de Discapacidad Expandida se mantuvieron constantes y las medidas en la resonancia magnética continuaron siendo estables", dijo la Dra. Oh.

Además, informó que casi todos los pacientes que entraron en el estudio de extensión (94%) permanecieron en el estudio a largo plazo. "Y eso habla de la tolerabilidad del fármaco, así que todo esto tranquiliza", añadió.

La Dra. Oh señaló que el fármaco es único en cuanto a sus efectos directos sobre la microglia.

"Hay muchos inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton que se están estudiando ahora mismo, pero tolebrutinib es uno de los que cuenta con evidencia muy clara de penetración en el sistema nervioso central", dijo.

"Esto es importante porque creemos que estos fármacos probablemente tienen un efecto sobre la inflamación compartimentada del sistema nervioso central y pueden modular el sistema inmunitario innato, incluyendo la microglia y las lesiones crónicas activas", añadió.

La Dra. Oh señaló que "es esperanzador que podamos ver un efecto beneficioso" que no se puede encontrar con los agentes existentes "en el componente compartimentado de la progresión de la discapacidad".

"Todo esto es aún teórico, pero por eso hay mucho entusiasmo por este fármaco", enfatizó.

Al comentar la investigación para Medscape Noticias Médicas, el Dr. Jeffrey Cohen, actual presidente de Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, coincidió en que la tolerabilidad y la eficacia de tolebrutinib parecen favorables.

Dr. Jeffrey Cohen

"La eficacia en las medidas 'tradicionales' de la actividad de la enfermedad fue buena y se mantuvo en la extensión", declaró el Dr. Cohen, quien también es director del Mellen Center for MS Treatment and Research y profesor de neurología en la Cleveland Clinic, en Ohio.

Aunque no se demostró "ningún beneficio claro en las nuevas medidas, la seguridad y la tolerabilidad también fueron buenas", añadió.

Tras señalar las advertencias relacionadas con el tamaño relativamente pequeño del estudio y el hecho de que la extensión no estuvo controlada, el Dr. Cohen estuvo de acuerdo con que los efectos del fármaco sobre la microglia son importantes.

"Una ventaja potencial de los inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton, en comparación con los tratamientos disponibles actualmente para la enfermedad, incluidas las terapias de agotamiento de células B, son los efectos directos sobre macrófagos/microglia en el cerebro, que creemos que son importantes mediadores de la progresión", dijo.

Actualmente se está evaluando tolebrutinib en dosis de 60 mg/día en ensayos de fase 3, incluido el estudio GEMINI 1, aleatorizado y a doble ciego. En él se está comparando la tolerabilidad y la eficacia de tolebrutinib con el fármaco teriflunomida, aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos.

El estudio fue financiado por Sanofi. La Dra. Oh declaró haber recibido honorarios por consultoría o conferencias de parte de Alexion, Biogen Idec, BMS, EMD Serono, Genzyme, Novartis y Roche. El Dr. Cohen declara haber recibido remuneración personal por consultoría de parte de Biogen, Bristol-Myers Squibb, Convelo, Genentech, Janssen, NervGen, Novartis y PSI; por dar conferencias en representación de H3 Communications; y por ser editor de Multiple Sclerosis Journal.

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