COMENTARIO

Ozanimod para la inducción y mantenimiento de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa: estudio True North

Serie: Nueva evidencia en gastroenterología

Dra. Ylse Gutiérrez Grobe

Conflictos de interés

28 de febrero de 2022

Los resultados de la fase 3 del ensayo clínico controlado con placebo para el uso de ozanimod en la colitis ulcerosa moderada a grave fueron publicados en TheNew England Journal of Medicine.[1]

Ozanimod es un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato, el cual se une con una alta afinidad a los subtipos 1 (S1P1) y 5 (S1P5) de este receptor, causando una internalización de los receptores S1P1 en los linfocitos, regulando su flujo en los nódulos linfáticos, previniendo su movilización a sitios inflamatorios y reduciendo la cantidad de linfocitos periféricos. Su uso había sido aprobado previamente para el manejo de formas recurrentes de esclerosis múltiple.

Se trató de un estudio de fase 3, multicéntrico, doble enmascarado, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y seguridad de ozanimod en pacientes con colitis ulcerosa moderada a grave en la fase de inducción a la semana 10 y en fase de mantenimiento a las 52 semanas.

Se incluyeron pacientes con colitis ulcerosa moderada a grave definida por una puntuación total de Mayo de 6 a 12, con un subpuntaje endoscópico de 2 puntos o más, con sangrado rectal y con un subpuntaje de frecuencia mayor a 1. Las dosis de aminosalicilatos y prednisona debían mantenerse estables 2 semanas previas a la colonoscopia de tamizaje y los esteroides debían reducirse paulatinamente una vez que el paciente entrara en la fase de mantenimiento.

Se estableció como obligatoria la vacuna de varicela-zóster o una serología de vacuna de varicela-zóster con presencia de inmunoglobulina G 30 días previos a la aleatorización. Se excluyó a los pacientes con falla previa a dos biológicos, afección cardiaca conocida o historia de uveítis o edema macular.

Posterior a la fase de reclutamiento se incluyeron los pacientes en la fase de inducción, para lo cual se crearon dos cohortes. En la cohorte 1 los pacientes se aleatorizaron con una razón 2:1 para recibir hidroclorito de ozanimod 1 mg al día (equivalente a 0,92 mg del fármaco) o placebo, una vez al día, de una forma doble-enmascarada.

Se incluyó a 30% de pacientes tratados previamente con un inhibidor del factor de necrosis tumoral en la cohorte 1; otros pacientes previamente expuestos a anti-factor de necrosis tumoral fueron incluidos en la cohorte 2 de etiqueta abierta hasta completar 50% de la población, en la cual los participantes recibieron ozanimod a la misma dosis.

A los grupos de intervención se les aumentó la dosis de ozanimod de forma progresiva en el transcurso de 7 días para minimizar el riesgo de bradicardia. Se incluyeron 645 pacientes en la cohorte 1 (216 recibieron placebo y 429 ozanimod) y 367 pacientes en la cohorte 2 (todos recibieron el fármaco).

Se definió la respuesta clínica como reducción en la puntuación de Mayo ≥ 3 puntos y ≥ 30% de la puntuación basal o en la escala de Mayo de tres componentes de ≥ 2 puntos y ≥ 35% del basal, así como reducción en el sangrado rectal ≥ 1 punto. Se definió remisión clínica como una puntuación de sangrado rectal de 0, frecuencia de evacuaciones con una puntuación de 1 o menos y una puntuación endoscópica de 1 o menos.

Los pacientes con respuesta clínica a ozanimod a la semana 10 fueron elegibles para una nueva aleatorización para recibir el fármaco o placebo para la fase de mantenimiento hasta la semana 52. Aquellos que respondieron a placebo continuaron con este en la fase de mantenimiento. El desenlace primario a las semanas 10 y 52 fue el porcentaje de pacientes con remisión clínica; los desenlaces secundarios a la semana 10: porcentaje de pacientes con respuesta clínica, mejora endoscópica, cicatrización de la mucosa.

Los desenlaces secundarios a la semana 52: porcentaje de pacientes con respuesta clínica, mejora endoscópica, mantenimiento de la remisión clínica, remisión libre de esteroides, cicatrización de la mucosa y remisión clínica durable.

Se evaluó la seguridad con base en la presencia de efectos adversos a lo largo del ensayo. Se establecieron como efectos adversos de interés: bradicardia, anormalidades en la conducción cardiaca, edema macular, cáncer, infecciones serias u oportunistas y efectos pulmonares y hepáticos.

Algunas características basales para destacar de la población se presentan en la tabla 1. Los resultados de los desenlaces explorados en las fases de inducción y mantenimiento se muestran en las figuras 1 y 2. Como puede observarse en las gráficas, los resultados de los desenlaces primarios y secundarios tanto de la fase de inducción como en la de remisión fueron superiores de manera estadísticamente significativa en el grupo de intervención contra el grupo placebo, incluso desenlaces que se consideran actualmente la meta principal, como la cicatrización de la mucosa, alcanzándose en un porcentaje alto de pacientes desde la semana 10 y logrando el mantenimiento de este desenlace hasta la semana 52, mientras que la remisión y la respuesta clínica se lograron inducir y mantener igualmente en un alto porcentaje de los pacientes.

Tabla 1. Características basales de tratamiento previo

Característica

Cohorte 1

Cohorte 2

 

Placebo (N = 216)

Ozanimod (N =4 29)

Ozanimod (N = 367)

Glucocorticoesteroide concomitante

162 (75%)

322 (75%)

286 (77,9%)

Inmunomodulador

93 (43,1%)

174 (40,6%)

166 (45,2%)

Uso de biológicos

65 (30,1%)

130 (30,3%)

159 (43,3%)

No respondedor primario a anti/factor de necrosis tumoral

21/ 65 (32%)

49/130 (38%)

60/159 (38%)

Pérdida de la respuesta secundaria

42/65 (65%)

84/130 (65%)

109/159 (69%)

Vedolizumab previo

29/65 (45%)

62/130 (48%)

88/159 (55%)

 

Figura 1. Desenlaces de la fase de inducción. Modificada de Sandborn WJ, Feagan BG, D'Haens G, y sus colaboradores. Adaptado de N Engl J Med.[1]

Figura 2. Desenlaces de Fase de mantenimiento a la semana 52. Modificada de Sandborn WJ, Feagan BG, y sus colaboradores. Adaptado de: N Engl J Med.[1]

En cuanto al perfil de seguridad, el grupo de ozanimod tuvo más efectos adversos que el grupo placebo en la fase de mantenimiento, mientras que en la fase de inducción fueron similares. La frecuencia de infecciones serias fue similar en los dos grupos y fue menor de 2%. Se reportó el fallecimiento de un paciente con antecedente de cardiopatía isquémica, quien adquirió influenza y falleció por síndrome de distrés respiratorio agudo.

Cabe recordar que los pacientes fueron previamente tamizados para búsqueda de infección previa o inmunización de vacuna de varicela-zóster, por lo que únicamente en 3 de 796 pacientes del grupo de intervención ocurrió infección por este virus. Este hecho es algo que deberemos tomar en cuenta en el momento de indicar ozanimod en la práctica clínica, una vez que la molécula sea aprobada por las agencias federales para su uso.

En cuanto a los eventos adversos de interés se presentaron en menos de 0,3% de los pacientes y se resolvieron al suspender el fármaco. Respecto al cáncer, se documentaron un caso de carcinoma de células basales en la fase de inducción y 4 casos en la fase de mantenimiento (células basales, mama y colorrectal).

Ozanimod, incluido en el grupo de moléculas pequeñas, es el primer fármaco en su clase en demostrar efectividad para su uso en inducción y mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa. Una gran ventaja de este fármaco es su vía de administración oral, siendo el único, junto con los inhibidores de cinasas Janus (JAK), con esta vía de administración.

Una consideración a tener antes de su uso en los pacientes con colitis ulcerosa será la verificación de ausencia de morbilidades cardiovasculares en los pacientes debido al riesgo de bradicardia reportado previamente. Aún quedan por ver los resultados de la fase de extensión de este estudio para evaluar la eficacia y el perfil de seguridad a largo plazo y seguramente en unos años tendremos resultados sumamente interesantes de esta molécula.

Afortunadamente, con el tiempo han surgido nuevos objetivos terapéuticos y nuevas moléculas que nos permiten tener un mayor arsenal terapéutico para los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria. Sin duda, la evidencia de seguridad y eficacia de ozanimod es otra luz en el camino del tratamiento para los pacientes con colitis ulcerosa; en el futuro contar con una gran cantidad de opciones terapéuticas nos permitirá hacer una individualización en la terapia de estos pacientes, potenciando al máximo la respuesta y disminuyendo al mínimo la pérdida de esta, permitiendo que los pacientes tengan una respuesta duradera a los fármacos y lo más importante: una mejor calidad de vida.

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