En algunas de las mejores presentaciones de investigación sobre el síndrome de Sjögren primario en el Congreso del American College of Rheumatology (ACR) de 2021 se informó del progreso y los conocimientos sobre el tratamiento de las manifestaciones glandulares y extraglandulares de esta patología, al igual que de las repercusiones de tener dichas manifestaciones como síntomas iniciales, el valor de la ecografía frente a la biopsia de las glándulas parótidas y nuevas pruebas de por qué el síndrome de Sjögren primario es la enfermedad autoinmunitaria sistémica más predominante en las mujeres.
Hemos decidido compartir con ustedes algunos de los estudios más significativos en estas áreas que se presentaron en el congreso.
Para el reumatólogo ocupado la primera pregunta suele ser: "¿Qué hay de nuevo sobre tratamiento?". Una búsqueda en PubMed de "estudios doble enmascarados de rituximab" dará como resultado más de 5.000 ensayos revisados por pares. Todos indican el beneficio del fármaco para las manifestaciones glandulares y extraglandulares, pero poco uso para las indicaciones "benignas" (sequedad y fatiga). En el congreso se presentaron varios resúmenes en los que el tratamiento mejoraba las funciones salival y lagrimal o las manifestaciones glandulares y extraglandulares.
Tres estudios presentados muestran cómo el agotamiento de las células B provoca diversos cambios funcionales en las células epiteliales ductales de las glándulas salivales de los pacientes con síndrome de Sjögren. En un resumen de van Maurik y sus colaboradores se informó de un estudio de fase 2 con 86 pacientes en el que el tratamiento secuencial con belimumab después de rituximab proporcionó un mayor agotamiento de las células B en biopsias de glándulas salivales menores, una mayor disminución de las células B de memoria circulantes y un periodo más prolongado de déficit sostenido de células B.[1]
El mecanismo de mejora de la función parotídea mediante el agotamiento de células B y la inhibición del factor de activación de células B (BAFF) se demostró en el resumen de Pringle y sus colaboradores, del University Medical Center Groningen, en Groningen, Países Bajos, que presentaron el efecto de la "comunicación" de las células B con las células epiteliales secretoras en el síndrome de Sjögren, demostrando que la presencia de linfocitos B CD20 en la glándula salival menor o en las glándulas parótidas de los pacientes con síndrome de Sjögren afecta a la ubicación funcional de los transportadores de sodio en las células ductales, que generalmente residen en la parte apical de las células.[2]
Otro resumen amplía el estudio recientemente publicado por este grupo sobre transcriptómica y proteómica.[3] Las glándulas salivales mayores (como la parótida) y las glándulas labiales menores, suelen mostrar cambios histológicos similares; este grupo señala que los cambios histológicos y transcripcionales pueden estar presentes en una biopsia de la glándula parótida mientras que no se observan en una biopsia de la glándula salival menor, que es nuestro objetivo habitual de la biopsia.
Para subrayar la importancia de evaluar la glándula salival mayor como objetivo decisivo para el tratamiento de la sequedad bucal, cabe destacar el estudio comunicado por el grupo de la Oklahoma Medical Research Foundation, que muestra manifestaciones completas de síndrome de Sjögren glandular y extraglandular en los pacientes SS-A+/SS-B+ que tienen una biopsia de glándula salival menor negativa.[4] El grupo de Groninga mencionado antes es prácticamente el único grupo de investigación que obtiene biopsias quirúrgicas abiertas de la parótida y, por tanto, puede realizar estas comparaciones. Sin embargo, podrían aplicarse a este fin otros métodos diagnósticos (es decir, la biopsia con aguja gruesa con control ecográfico) en vez de la biopsia abierta de parótida, como muestran dosestudios recientes.[5,6]
En el ensayo multicéntrico de ianalumab se presentó un nuevo tratamiento con un mecanismo de acción doble de bloqueo de los receptores BAFF y agotamiento de las células B mediante un ataque de las células asesinas naturales a un dominio Fc modificado.[7] Una información adicional crucial en este resumen fue que el agotamiento de las células B fue insuficiente para restaurar el flujo salival o mejorar la fatiga. Sin embargo, fue necesario el bloqueo del receptor BAFF para lograr estos beneficios. El artículo completo sobre este ensayo se publicó recientemente en The Lancet Rheumatology.[8]
En conjunto, estas presentaciones proporcionan un marco de referencia para comprender la interacción entre las células epiteliales y las inmunitarias. El papel de las citocinas y la acción de las metaloproteinasas da por resultado la interrupción de la transducción de señales neuronales (tanto de la vía simpática como de la parasimpática). Por consiguiente, la incapacidad de la glándula secretora para producir saliva o lágrimas es mucho mayor que el porcentaje relativamente pequeño de destrucción glandular (alrededor de 50% de los acinos y conductos sigue presente en los pacientes con síndrome de Sjögren crónica).
Dado que la sequedad objetiva observada en el examen (o la percepción de sequedad del paciente cuando se mide en el examen de evaluación global) suele ser sorprendentemente diferente a la de la biopsia, debemos concluir que lo que cuenta para el paciente es cómo percibe su cerebro el nivel de sequedad. Más que frustrar al reumatólogo (o a la persona que realiza una ecografía), estos hallazgos indican la importancia del sistema nervioso central en el procesamiento e interpretación de estas señales neuronales procedentes de la "periferia".
Los prometedores estudios terapéuticos con el agotamiento de células B combinado con el bloqueo del receptor BAFF indican que la interacción inmunosupresora entre las células B y las células epiteliales puede revertirse parcialmente para mejorar la sequedad y las manifestaciones glandulares y extraglandulares. Los resultados son prometedores, pero se esperan más estudios para confirmar la eficacia y evaluar la tolerabilidad. Después de años de fracasos seriales de los tratamientos biológicos, el éxito de un solo estudio puede llevar al reconocimiento de otras vías que vinculan las vías inmunitarias con las secretoras en el síndrome de Sjögren.
Importancia de las manifestaciones extraglandulares como síntomas iniciales
El síndrome de Sjögren tiene un impacto significativo en la morbilidad y calidad de vida de los pacientes. En una cohorte argentina de 111 pacientes que se presentó en el congreso se encontró que una manifestación glandular y extraglandular fue la presentación inicial del síndrome de Sjögren en 53%, siendo la afectación articular (70,3%) la más frecuente según los criterios del dominio ESSDAI, seguida de la biológica (32,6%) y la pulmonar (23,7%).[9]
Esta tasa de manifestaciones glandulares y extraglandulares en el momento de la presentación inicial del síndrome de Sjögren es mucho mayor que en informes similares de cohortes estadounidenses. Una advertencia importante en el análisis del porcentaje de pacientes con manifestaciones glandulares y extraglandulares al inicio es la necesidad de comprobar si las pruebas de laboratorio de ANA y SS-A son remitidas por un médico de atención primaria, que normalmente puede realizarlas como una prueba de detección de fatiga o síntomas neurológicos vagos y luego derivar al paciente a un reumatólogo.
Por otra parte, en otros sistemas de salud se selecciona a un paciente en función de las manifestaciones glandulares y extraglandulares para remitirlo a un reumatólogo y determinar si la manifestación glandular y extraglandular es consecuencia de una autoinmunidad sistémica. En Argentina (o Japón o China, por ejemplo), las pruebas de ANA y SS-A solo pueden ser solicitadas por un reumatólogo para apoyar su diagnóstico de una causa autoinmunitaria de la manifestación glandular y extraglandular.
Por tanto, al comparar los estudios de diferentes países hay que tener presente que una mayor puntuación en el ESSDAI (es decir, más manifestaciones glandulares y extraglandulares) y el diferente pronóstico a largo plazo que conlleva para los pacientes con síndrome de Sjögren depende del médico que haya solicitado las pruebas.
En el estudio argentino los pacientes con manifestaciones glandulares y extraglandulares como síntomas iniciales eran más jóvenes en el momento del diagnóstico que los que comenzaron con síntomas de queratoconjuntivitis seca (46,3 frente a 51,4 años; p = 0,042). Esto puede reflejar la tendencia de los médicos a tomar más en serio las quejas de los pacientes más jóvenes que las de los mayores. Cuando se comparan las características clínicas y los resultados en los pacientes deben tenerse en cuenta ambos sesgos (es decir, la política sanitaria para la obtención de análisis de laboratorio y el sesgo de edad).
La afectación cardiaca no se menciona entre los dominios de la ESSDAI debido a su rareza como manifestación clínica inicial. Sin embargo, el riesgo cardiovascular aumenta en el síndrome de Sjögren y la enfermedad cardiaca es la causa más común de fallecimiento en este síndrome. Kobayashi y sus colaboradores, de Japón, estudiaron a 52 pacientes con síndrome de Sjögren a los que se les practicó una resonancia magnética nuclear cardiaca con seguimiento de características sin contraste (FT-CMR) y un protocolo de intensificación tardía de gadolinio para evaluar la fibrosis miocárdica.[10] Se observó una intensificación tardía de gadolinio anormal en 10/52 sujetos (19%), lo que significa que un número considerable de pacientes podría estar afectado por una fibrosis miocárdica asintomática. Por tanto, debe realizarse una resonancia magnética cardiaca en caso de insuficiencia cardiaca en pacientes con síndrome de Sjögren para descartar la fibrosis como causa subyacente de dicha insuficiencia.
La ecografía no sustituye el valor diagnóstico de la biopsia
Los reumatólogos están muy interesados en utilizar la ecografía de las glándulas salivales para diagnosticar la enfermedad de las articulaciones. Sin embargo, un nuevo estudio realizado por van Ginkel y sus colaboradores del Universitair Medisch Centrum Groningen, en Groninga, Países Bajos, indica una escasa correlación entre la ecografía de las glándulas y la histopatología de la parótida en los pacientes con síndrome de Sjögren.[11]
Sin embargo, otro estudio presentado señala que la ecografía podría desempeñar un papel en la evaluación del riesgo de linfoma MALT.[12] El riesgo de linfoma también es elevado en los pacientes con síndrome de Sjögren que presentan leucopenia y linfopenia. Un estudio de casos y controles de 1.017 pacientes con síndrome de Sjögren que fueron objeto de seguimiento en tres centros de Grecia confirmó el papel de la leucopenia y la linfopenia en la predicción del riesgo de linfoma, en el que la leucopenia se define como un recuento absoluto de linfocitos < 1.000/mm3 y un recuento de leucocitos < 4.000/mm3, detectados en al menos tres consultas consecutivas en el plazo de un año tras el diagnóstico del síndrome de Sjögren.
Surgen nuevos datos sobre el predominio del síndrome de Sjögren en la mujer
El síndrome de Sjögren es la enfermedad autoinmunitaria sistémica con más predominio femenino. Estudios anteriores habían indicado que esto podría ser el resultado de los receptores tipo Toll 7 y 8, localizados en el cromosoma X.[13] En estudios anteriores en hombres con síndrome de Sjögren se identificó una mayor frecuencia de 47,XXY y 47,XXX entre los pacientes con síndrome de Sjögren, en comparación con los controles sanos, lo que implica que los genes ligados al cromosoma X contribuyen al sorprendente sesgo femenino del síndrome de Sjögren.[14,15]
Los datos presentados en el congreso por Shaw y sus colaboradores ampliaron los estudios previos sobre el escape de la inactivación del cromosoma X y el predominio femenino en la enfermedad autoinmunitaria al demostrar que todas las células estromales del mesénquima de las mujeres con síndrome de Sjögren tenían una expresión sesgada de los genes ligados al X que escapaban a la inactivación del cromosoma X.[16,17]
En cambio, las células estromales del mesénquima de mujeres con síntomas de queratoconjuntivitis seca pero sin datos clínicos o de laboratorio de autoinmunidad demostraron una expresión equilibrada de los escapes. Los investigadores descubrieron que los escapes sesgados estaban enriquecidos en genes que intervienen en la modificación de la cromatina. También informaron que el transcrito específico del cromosoma X (XIST) estaba disminuido en el síndrome de Sjögren, en comparación con los controles. El XIST es un ARN no codificante del cromosoma X que actúa como un importante efector del proceso de inactivación del X.
Por tanto, los pacientes con síndrome de Sjögren muestran un mecanismo de escape del cromosoma X que podría ser un nuevo mecanismo para explicar el predominio femenino, tal vez alterando los genes activados por hormonas, los receptores de tipo Toll o quizá una clase completamente nueva de genes inmunoactivos.
Reflexión de las presentaciones
Aunque el Congreso del American College of Rheumatology (ACR) de 2021 fue virtual, compartimos los nuevos avances en la patogenia y el tratamiento del síndrome de Sjögren. El hallazgo de la inactivación seleccionada del cromosoma X en el síndrome de Sjögren puede proporcionar una generación de objetivos terapéuticos. La combinación de agotamiento de las células B y la inhibición de BAFF parece prometedora para tratar la sequedad y las manifestaciones glandulares y extraglandulares, aunque se necesitan más estudios. Un estudio indica que la afectación miocárdica puede ser más frecuente de lo esperado.
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CRÉDITO
Imagen principal: Wikimedia
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Citar este artículo: Novedades en el síndrome de Sjögren: actualización del American College of Rheumatology de 2021 - Medscape - 22 de feb de 2022.
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