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Con nada menos que 24 millones de personas en todo el mundo que han desarrollado la enfermedad de Alzheimer, las investigaciones en curso sobre los factores de riesgo y las posibles causas de la enfermedad siguen acaparando una gran atención. Algunas investigaciones recientes se han centrado en el papel de un conjunto específico de células (ver infografía).
En los cerebros sanos, una proteína llamada beta-amiloide es eliminada por la microglia. Sin embargo, a veces puede acumularse debido a ciertas mutaciones genéticas, a una lesión cerebral traumática y, potencialmente, a la función de la microglia. En las personas con enfermedad de Alzheimer, se acumula un exceso de amiloide entre las células cerebrales y en los vasos que suministran sangre al cerebro. Una vez que esto ocurre, se desencadena la acumulación de otra proteína, llamada tau. La acumulación de tau hace que la microglia y otros mecanismos se pongan en marcha, dando lugar a la respuesta inmunitaria inflamatoria que muchos investigadores creen que perjudica la vitalidad del cerebro en la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores han determinado que los genes CD33 y TREM2 son los principales responsables del comportamiento de la microglia. La teoría es que los tratamientos que podrían disminuir la actividad de CD33 o aumentar la de TREM2 podrían ayudar a ralentizar o detener la progresión de la demencia. Muchos fármacos en fase de investigación que han fracasado se han dirigido contra el propio amiloide; sin embargo, algunos expertos creen que los medicamentos que detienen la respuesta inmunitaria al amiloide pueden ser más eficaces en la enfermedad de Alzheimer.
El estrés a largo plazo puede contribuir al papel de la microglia en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Una revisión de estudios epidemiológicos en humanos y animales descubrió que el estrés crónico y los factores genéticos pueden actuar a través del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal para contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. "Existe una íntima interacción entre la exposición al estrés crónico y las vías que influyen en la reacción del cuerpo a dicho estrés", declaró el autor principal, David Groth, Ph. D., en un comunicado. Los individuos varían en cuanto a su sensibilidad al estrés y a las respuestas de los glucocorticoides. "Las variaciones genéticas dentro de estas vías pueden influir en el modo en que se comporta el sistema inmunitario del cerebro, lo que conduce a una respuesta disfuncional. En el cerebro, esto conduce a una alteración crónica de los procesos cerebrales normales, lo que aumenta el riesgo de neurodegeneración posterior y, en última instancia, de demencia", agregó Groth.
Los investigadores sugieren que estas variaciones pueden preparar a la microglia para causar inflamación en el cerebro. "Los estudios de asociación de todo el genoma han descubierto que de los genes identificados como asociados a la enfermedad de Alzheimer, 60,5% se expresa en la microglia", señalaron los autores. Para relacionar el papel del estrés crónico y la inflamación cerebral en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores propusieron una hipótesis de "dos golpes": La exposición al estrés a una edad temprana o media prepara a la microglia para entrar en un estado inflamatorio en respuesta a un estímulo secundario más adelante.
Otra investigación reciente exploró el papel de la conmoción cerebral en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Una nueva investigación sugiere que la amnesia postraumática y las lesiones vasculares crónicas causadas por la lesión cerebral traumática están relacionadas con un mayor riesgo. Los resultados del estudio retrospectivo de casos controlados mostraron que la presencia de amnesia postraumática o de lesiones vasculares en la neuroimagen en pacientes con lesión cerebral traumática se asoció significativamente con un riesgo hasta casi cuatro veces mayor de padecer la enfermedad de Alzheimer.
Utilizando las historias clínicas y los datos del seguro médico, los investigadores identificaron a 5642 pacientes con una lesión cerebral traumática admitidos en un centro de trauma terciario durante un período de 12 años (2000 a 2012). El análisis actual incluyó a 30 pacientes con lesión cerebral traumática que desarrollaron demencia por enfermedad de Alzheimer antes de finales de 2018 y a 80 individuos que no tenían demencia para actuar como grupo de control. Entre la población del estudio, el 25,5% fue diagnosticado con amnesia postraumática, que se caracteriza por la confusión y la desorientación; el 16,7% tenía un historial de al menos una lesión cerebral traumática. Los resultados mostraron una asociación significativa entre la amnesia postraumática y la demencia de la enfermedad de Alzheimer, con mayores probabilidades para los que tenían frente a los que no tenían un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer (odds ratio [OR]: 2,88; intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 1,06 a 7,81; p = 0,04).
Recientemente se ha descubierto que la depresión, asociada desde hace tiempo a la enfermedad de Alzheimer, puede tener un potencial papel causal. Los investigadores utilizaron datos de los mayores y más recientes estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Estos incluyeron un análisis de 2019 sobre la depresión entre 807.553 individuos y un estudio de 2019 sobre la enfermedad de Alzheimer entre 455.258 individuos, todos de ascendencia europea. Los investigadores también accedieron a muestras cerebrales posmortem, lo que permitió el uso de datos proteómicos cerebrales profundos para ayudar a determinar los vínculos moleculares entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer. Los resultados mostraron una pequeña pero significativa correlación genética positiva, lo que sugiere que ambas afecciones tienen una base genética compartida. Tras evaluar el efecto de 115 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) independientes de los estudios de asociación de todo el genoma de la depresión, los investigadores descubrieron pruebas significativas "de que los polimorfismos de un solo nucleótido causan la depresión, que a su vez causa la enfermedad de Alzheimer".
Como las tasas de demencia siguen aumentando, se espera que la investigación de las posibles causas conduzca al desarrollo de tratamientos terapéuticos o de prevención eficaces. Los avances están siendo observados de cerca, como lo demuestra el hecho de que las posibles células causantes, la microglia, se convirtieran en la Tendencia clínica de esta semana.
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CRÉDITO
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Citar este artículo: Microglia - Medscape - 11 de feb de 2022.
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