MADRID, ESP. Investigadores españoles han participado en dos ensayos internacionales (ELARA y BELINDA) que contribuirán a ampliar las indicaciones de la inmunoterapia de células T con receptor de antígeno quimérico anti-CD19.[1,2] El ensayo ELARA muestra que la terapia es efectiva contra el linfoma folicular y BELINDA no encuentra, en principio, superioridad frente a la terapia convencional para el linfoma de células B difuso.
Dr. Joaquín Martínez López/Fuente: CNIO
El Dr. Joaquín Martínez López, director de la Unidad de Investigación Clínica de Tumores Hematológicos del Hospital 12 de Octubre de Madrid y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), comentó a Medscape en español: "Ahora mismo hay más de 1.000 ensayos de diferentes compañías para ampliar indicaciones. Las indicaciones actuales aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) son: linfoma B difuso de célula grande en segunda recaída refractario, leucemia linfoblástica B en recaída postraslante del niño y adulto joven, linfoma del manto y mieloma múltiple triple refractario".
"Hay varios receptores de antígeno quimérico de diferentes compañías aprobados, tisagenlecleucel, axicabtagén ciloleucel y lisocabtagene maraleucel, y también existe un receptor de antígeno quimérico académico desarrollado por el Hospital Clínic de Barcelona, que tiene la exención hospitalaria".
Un receptor de antígeno quimérico anti-CD19
Estos dos nuevos ensayos se centran en el empleo de tisagenlecleucel, por un lado, ELARA, publicado en Nature Medicine, muestra que esta terapia es efectiva y segura también para el linfoma folicular y por otro, el ensayo BELINDA, publicado en The New England Journal of Medicine, se centra en el linfoma de células B difusas, aunque en principio las conclusiones no muestran mejoras respecto al tratamiento convencional.
El fármaco empleado en los ensayos consiste en linfocitos T autólogos modificados genéticamente para expresar un receptor de antígeno quimérico anti-CD19, aunque existen otros dos similares en el mercado: lisocabtagene maraleucel y axicabtagén ciloleucel .
La molécula del receptor de antígeno quimérico "es el receptor quimérico antigénico, una mezcla entre un receptor del linfocito T al que se le añade artificialmente un parte de la zona variable de las inmunoglobulinas que reconoce un antígeno tumoral. Por tanto, datamos al linfocito T de una herramienta que reconoce el tumor y activa al linfocito. El receptor de antígeno quimérico se va a introducir en el linfocito T con un lentivirus no patógeno capaz de infectar el linfocito T e introducir el ADN a partir del cual se sintetiza el receptor de antígeno quimérico", explicó el Dr. Martínez.
Buena respuesta completa en linfoma folicular
En general el linfoma folicular tiene buen pronóstico, pero alrededor de 20% de pacientes recae y no responde bien al tratamiento.
Un estudio piloto previo con tisagenlecleucel en linfoma folicular recidivante/refractario ya mostró una respuesta completa en 71% de los casos. Este ensayo multinacional ELARA en fase 2 con tisagenlecleucel se analiza en adultos con linfoma de células B recidivante/refractario después de dos o más líneas de tratamiento o que recayeron después de un trasplante autólogo de células madre.
Los resultados de los 97/98 pacientes inscritos que recibieron tisagenlecleucel (mediana de seguimiento: 16,59 meses), muestran en el conjunto de eficacia (n = 94) una tasa de respuesta completa de 69,1% (intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 58,8 a 78,3) y la tasa de respuesta global de 86,2% (IC 95%: 77,5 a 92,4).
Baja toxicidad incluso en pacientes de alto riesgo
Asimismo, en cuanto a la seguridad durante las 8 semanas posteriores a la infusión hubo unas tasas de síndrome de liberación de citocinas de 48,5%, eventos neurológicos en 37,1% y síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes en 4,1% en los 97 pacientes tratados, sin ningún fallecimiento relacionado con esta terapia.
El primer análisis apunta que es una terapia con alto beneficio clínico y con una baja toxicidad, incluso en pacientes de alto riesgo. Sus beneficios son prometedores, aunque deben ser evaluados con estudios a más largo plazo.
Falta más evidencia en linfoma de células B difusas
Los resultados de los pacientes son pobres para los linfomas no Hodgkin de células B agresivos que no responden o progresan dentro de los 12 meses posteriores a la terapia de primera línea. Tisagenlecleucel es una terapia aprobada para el linfoma difuso de células B grandes después de al menos dos líneas de tratamiento.
El ensayo internacional BELINDA, de fase 3, estudia esta terapia en pacientes con linfoma agresivo refractario o que progresó en los 12 meses posteriores al tratamiento de primera línea.
Similar sobrevida libre de eventos
Se asignaron 322 pacientes al azar para recibir tisagenlecleucel con terapia puente opcional o bien el tratamiento estándar con quimioterapia de rescate y trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. El criterio de valoración primario fue la sobrevida libre de eventos.
Los principales resultados muestran que 25,9% de los pacientes en el grupo de tisagenlecleucel tenía progresión del linfoma en la semana 6, en comparación con 13,8% de los del grupo de atención estándar.
La mediana de sobrevida libre de eventos en ambos grupos fue de 3,0 meses (hazad ratio [HR] para el evento o el deceso en el grupo de tisagenlecleucel: 1,07; IC 95%: 0,82 a 1,40; p = 0,61).
Se produjo una respuesta de 46,3% de los pacientes en el grupo de tisagenlecleucel frente a 42,5% en el grupo de atención estándar.
Además fallecieron 10 pacientes por eventos adversos en el grupo de tratamiento y 13 en el grupo de terapia estándar.
¿Beneficioso en algún subgrupo de pacientes?
"La conclusión es que no es superior a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas en linfoma B difuso de células grandes que recaen en el primer año tras iniciar tratamiento o son refractarios. Sin embargo, puede que existan algunos subgrupos de enfermos que se puedan beneficiar como aquellos que no necesitan terapia puente y no presenten una recaída muy agresiva", indicó el Dr. Martínez.
No obstante, un ensayo anterior, ZUMA-7, con otra células T con receptor de antígeno quimérico axicabtagén ciloleucel (axi-cel), una terapia autóloga con receptor de antígeno quimérico anti-CD19 en la misma indicación, observó que produjo mejoras significativas, en comparación con el abordaje estándar, en la sobrevida y respuesta sin eventos, con el nivel esperado de efectos tóxicos de alto grado.[3]
En una mediana de seguimiento de 24,9 meses, la mediana de sobrevida sin eventos fue de 8,3 meses en el grupo de axicabtagén ciloleucel y de 2,0 meses en el grupo de atención estándar y la sobrevida sin eventos a los 24 meses fue de 41% y 16%, respectivamente. Se produjo una respuesta en 83% de los pacientes del grupo de axi-cel y en 50% de los del grupo de atención estándar.
Por tanto, "estos estudios deberán de continuarse para explorar una posible aprobación por las agencias reguladoras de las terapias con receptor de antígeno quimérico en linfoma B difuso de células grandes", señaló el Dr. Martínez.
Adelantar su uso en segunda línea de tratamiento
Finalmente, "los primeros ensayos clínicos de fase 3 con terapia de células T con receptor de antígeno quimérico en el tratamiento del linfoma B difuso de célula grande muestran resultados discordantes a favor de su aplicación tras una primera recaída, lo que supondría adelantar su uso a la segunda línea de tratamiento por primera vez, si estos resultados se consolidan en el largo plazo", apuntó el Dr. Martínez en la Reunión Post- American Society of Hematology organizada por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia. "Además, destacan los estudios con células T con receptor de antígeno quimérico CD19 en linfoma folicular y con células T con receptor de antígeno quimérico anti-BCMA en mieloma múltiple".
Estado de las células T con receptor de antígeno quimérico en España
En enero de 2019 se aprobó el primer fármaco de células T con receptor de antígeno quimérico en España en esquema de pago por resultados (tisagenlecleucel, Kymriah, Novartis) y el segundo (axicabtagén ciloleucel, Yescarta, Kite) en el mes de julio (para el tratamiento del linfoma B difuso de célula grande, el linfoma primario mediastínico y la leucemia linfoblástica aguda).
El objetivo principal era organizar de forma planificada, equitativa, segura y eficiente la utilización de los fármacos de células T con receptor de antígeno quimérico en el Sistema Nacional de Salud, así como impulsar la investigación pública y la fabricación propia y pública de estos fármacos, en condiciones que garanticen los estándares de calidad, seguridad y eficacia.
Hasta el momento son 14 los centros autorizados para la aplicación de estas terapias en 6 comunidades autónomas. Recientemente se ha abierto una nueva convocatoria para ampliar los centros designados por el Ministerio. En dicho periodo se han tramitado aproximadamente 500 solicitudes.
Además, en el plano de investigación se han constituido la Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) en terapias avanzadas (RICORS-TERAV), coordinada por el Dr. José María Moraleda Jiménez, en la que participan 49 grupos de investigación, 32 grupos básicos (terapia génica; inmunoterapia celular adoptiva y terapia con células T con receptor de antígeno quimérico, terapia celular somática y regenerativa; tecnología y desarrollos terapéuticos) y 17 grupos de investigación clínica.
El objetivo de RICORS-TERAV es generar en los próximos años fármacos de terapia avanzada y tecnología dentro de la red, así como protegerlas mediante patentes y desarrollar ensayos clínicos fases 1/2.
Limitaciones y posibles mejoras
Dr. Antonio Pérez Martínez/Fuente: Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia
Por su parte, el Dr. Antonio Pérez Martínez, jefe de Oncohematología Pediátrica del hospital Universitario La Paz de Madrid, comentó a Medscape en español: "Hoy por hoy la principal limitación de estas terapias es la recaída de la enfermedad de base. En este sentido las potenciales mejoras de estas terapias pasan por entender los mecanismos biológicos que subyacen a la recaída tanto las pérdidas de expresión del antígeno por parte de la diana tumoral, como el agotamiento de las células T con receptor de antígeno quimérico".
"Las células T con receptor de antígeno quimérico con nuevos objetivos terapéuticos, nuevas construcciones, otras células efectoras, combinación de estrategias terapéuticas con otras inmunoterapias o terapias dirigidas, la edición génica… van a ir optimizando los resultados".
Un reto para tumores de órgano sólido
Cuestionado sobre la posibilidad de aplicar esta terapia celular en los tumores sólidos, el Dr. Pérez indicó: "Es un reto en este momento. El microambiente tumoral hostil a la infiltración del sistema inmune y la ausencia de objetivos terapéuticos específicos en la membrana tumoral podrían resolverse mediante un abordaje basado en células T con receptor de antígeno quimérico que además presentan propiedades intrínsecas que les hace más resistente a este ambiente hostil con (células TRUCK), también el desarrollo de células que sobreexpresan determinados TCR (células TCR) que tienen capacidad de reconocer incluso antígenos intracelulares".
Ambos estudios han sido promovidos por la compañía Novartis Pharmaceuticals Corporation, fabricante del tisagenlecleucel. Los doctores Martínez y Pérez han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figura 1: Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Figura 2: captura de Youtube enviada por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia
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Citar este artículo: Dos ensayos buscan ampliar indicaciones oncohematológicas con células T con receptor de antígeno quimérico - Medscape - 10 de feb de 2022.
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