COMENTARIO

Terapia combinada o medicina de precisión en enfermedad intestinal inflamatoria, ¿por qué? y ¿cómo?

Dra. Ylse Gutiérrez Grobe Gutiérrez

Conflictos de interés

2 de febrero de 2022

El tratamiento de las enfermedades intestinales inflamatorias ha evolucionado a pasos agigantados con la llegada de la terapia biológica a inicios de este siglo. A partir de la era de los biológicos, los desenlaces de los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn se han modificado y han mejorado de tal forma que las tasas de complicaciones y la necesidad de cirugía se han reducido a un nivel que era imposible imaginar en los 90, donde se disponía de los mismos fármacos que habían sido los protagonistas por más de 70 años: 5-aminosalicilatos, esteroides e inmunomoduladores (tiopurinas y metotrexato).

En 2020 se publicó en línea un importante metanálisis que revisó el riesgo contemporáneo de cirugía en los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria, y comparó el riesgo antes del 2000 y después del 2000. La tabla 1 muestra los resultados de este estudio en la evaluación de riesgo de requerir cirugía a un año, 5 años y 10 años de cirugía en colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, antes y después del 2000. Aunque este análisis no atribuye de forma directa la reducción a la terapia biológica, los autores concluyen que la importante reducción en la necesidad del tratamiento quirúrgico y la mejoría de los desenlaces en general de los pacientes podría ser multifactorial, incluyendo una detección más temprana, el uso de algoritmos de tratamiento, estrategias nuevas como la terapia por objetivos que llevan a un mejor control de la enfermedad, detección temprana de lesiones neoplásicas, mejoría en la tecnología endoscópica y finalmente la introducción y uso cada vez más adoptado de los biológicos y las moléculas pequeñas.[1]

Tabla 1. Riesgo contemporáneo de cirugía en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria[1]

Enfermedad intestinal inflamatoria

Riesgo de cirugía a un año

Riesgo de cirugía a 5 años

Riesgo de cirugía a 10 años

 

Antes de 2000

Después de 2000

Antes de 2000

Después de 2000

Antes de 2000

Después de 2000

Colitis ulcerosa

4,8% (3,7 a 6,1)

2,8% (2,0 a 3,9)

9,5% (7,8 a 11,4)

7,0% (5,7 a 8,6)

15,2% (12,6 a 18,2)

9,6% (6,3 a 14,2)

Enfermedad de Crohn

23,6% (18,3 a 29,9)

12,3 (10,8 a 14,0)

35,7% (29,2 a 42,9)

18,0% (15,4 a 21,0)

46,5% (36,7 a  56,6)

26,2% (23,4 a 29,4)

A pesar de los logros significativos obtenidos en los últimos 20 años, del número actual de tratamientos disponibles, el constante descubrimiento de nuevos blancos terapéuticos, el desarrollo de nuevas moléculas dirigidas y los nuevos ensayos clínicos que se llevan a cabo en todo el mundo, el tratamiento continúa siendo "subóptimo" en palabras del Dr. Colombel y colaboradores en un comentario recientemente publicado en Gastroenterology en el cual se hacen estas preguntas: ¿Qué debemos hacer con 50% de los pacientes que se comportan como no respondedores a la terapia inicial? ¿Cómo optimizar la terapia en 50% de los pacientes que tendrán pérdida de la respuesta secundaria a las terapias que ya existen y que están por existir? ¿Cómo superar el techo de 45% de máxima respuesta que incluso las moléculas con los mejores resultados no logran superar?[2]

Los autores proponen dos formas de romper con la meseta que se ha alcanzado en la actualidad con las terapias para las enfermedades intestinales inflamatorias. La primera es un abordaje con medicina de precisión. La segunda a través de las terapias combinadas.

La medicina de precisión es aquella en la que el objetivo es adaptar la terapia a las características de cada individuo, pero va mucho más allá de la medicina personalizada; en la medicina de precisión se plantea clasificar todas las posibilidades de presentación de una enfermedad a través de la identificación de subpoblaciones y estratificación de riesgos, a través del conocimiento de los factores externos interactuando con los internos: resaltando la importancia de los llamados "omas" y las ciencias que los estudian, además de toda la complejidad que puede involucrar una enfermedad. El término "interactoma" se refiere al estudio combinado de varios omas y como se integran, para la enfermedad intestinal inflamatoria aún nos encontramos en las vías de crear un interactoma debido a la complejidad biológica de la patología, esto en el futuro nos permitirá crear modelos moleculares de presentación de la enfermedad intestinal inflamatoria, sustituyendo los modelos actuales basados en el tipo de presentación de la enfermedad.[3]

La segunda forma que proponen los autores es la "terapia combinada", que no es la primera vez que se escucha el término en enfermedad intestinal inflamatoria, incluso tenemos amplia experiencia y buenos resultados del uso de terapia combinada de infliximab y azatioprina, en la que más que un efecto sinérgico, la azatioprina permite que el infliximab alcance mejores niveles séricos, y menor grado de inmunogenicidad.[4] Ese es el tipo de combinaciones que se esperan crear, en los que no exista una actividad mezclada en la que se traslapen los efectos terapéuticos en mayor o menor medida, reduciendo el sentido de la combinación, o incluso que no sometan al paciente a mayor riesgo de efectos adversos.

Se han hecho múltiples informes y series de casos de pacientes tratados con biológicos combinados con diferentes blancos moleculares o biológico combinado con moléculas pequeñas, muchos de los cuales resultaron en el beneficio del paciente, con pocos efectos adversos. Sin embargo, los casos son anecdóticos y no existe evidencia actualmente que apoye el uso de las combinaciones de biológicos o más aún, que pruebe que tienen un adecuado perfil de seguridad.[5]

No obstante, la combinación ideal será aquella en la que las terapias se complementen, incrementando la oportunidad de mejorar la actividad contra la enfermedad. Los autores denominan a esto "uso racional de la terapia combinada", como se ha usa en el campo de la neurología o infectología, como con los tratamientos combinados de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y virus de hepatitis C (VHC).

Incluso es probable que las dos formas sugeridas se complementen y cuando alcancemos ese punto, en el que ambas estrategias se unan, las terapias serán completamente precisas para cada paciente. 

Mientras tanto, debemos esperar resultados de ensayos clínicos de combinación de las terapias ya conocidas con vitamina D, probióticos, antibióticos e incluso con trasplante de microbiota; estrategias que se aplican actualmente, esperando que pronto podamos empezar a hacer esa medicina dirigida al perfil de cada paciente que le traiga los mejores resultados y supere esa meseta que parece imposible de romper.

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