Un equipo de médicos de la University of Maryland, en College Park, Estados Unidos, dirigido por el Dr. Bartley P. Griffith y el Dr. Muhammad M. Mohiuddin, consiguió trasplantar un corazón de cerdo modificado genéticamente a David Bennett, de 57 años. Tres días después de la intervención, el paciente se encontraba bien, según informó el University of Maryland Medical Center (UMMC) en Baltimore en un comunicado.[1] No hubo ninguna reacción de rechazo hiperagudo, que puede producirse en este tipo de trasplantes al cabo de pocas horas.
La operación era la única forma de prolongar la vida del paciente. Bennett padece una insuficiencia cardiaca en etapa terminal y no estaba en la lista de espera para recibir un corazón humano debido a la gravedad de su enfermedad. Tampoco podía ser conectado a una bomba cardiaca mecánica debido a una arritmia.
"O morir o realizar este trasplante. Quiero vivir. Sé que es un tiro a ciegas, pero es mi última opción", declaró Bennett un día antes de la cirugía.
El Dr. Griffith, director del Programa de Trasplantes Cardiacos del UMMC, la calificó como una "cirugía innovadora que nos acerca un poco más" a la solución del problema de la escasez de órganos.
El Dr. Mohiuddin comentó que "el procedimiento exitoso proporciona información valiosa que ayudará a la comunidad médica a mejorar este método que puede salvar vidas en futuros pacientes”. También describió la operación de 8 horas como la "culminación de años de investigación muy complicada".
El xenotrasplante se desarrolló para hacer frente a la escasez de órganos de donantes humanos. En Estados Unidos, unos 110.000 pacientes están esperando un órgano, "alrededor de 25% de ellos mueren en la lista de espera sin haber recibido un órgano", informó el Dr. Joachim Denner, jefe del Grupo de Trabajo de Seguridad Vírica de Xenotrasplantes en el Instituto de Virología de la Free University of Berlin, en Berlin, Alemania.
Bennett será monitorizado cuidadosamente en los próximos días y semanas, según el comunicado del UMMC. "Estamos procediendo con cautela, pero también somos optimistas en cuanto a que este procedimiento, pionero en el mundo, será una nueva e importante opción para los pacientes en el futuro", afirma Griffith.
Un inmunosupresor experimental en el paciente trasplantado
En la víspera de Año Nuevo, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos otorgó la aprobación de uso de emergencia para el procedimiento. Durante la operación se utilizó nuevamente un órgano del programa de reproducción genética GalSafe de la empresa Revivicor (como ocurrió con el trasplante de riñón de cerdo en un paciente con muerte cerebral). Revivicor es una filial de United Therapeutics en Silver Spring, Estados Unidos.
En el cerdo que suministró el corazón trasplantado se desactivaron 3 genes responsables del rápido rechazo de los órganos porcinos por parte del cuerpo humano mediado por anticuerpos. Se silenció otro gen para evitar el crecimiento excesivo del corazón del cerdo. Inversamente, se insertaron en el genoma 6 genes humanos para la aceptación inmunitaria del corazón del cerdo.
Además de los fármacos convencionales contra las reacciones de rechazo, se utilizó un inmunosupresor experimental de la empresa Kiniksa Pharmaceuticals.
El Dr. Clemens Wendtner, médico jefe de Enfermedades Infecciosas y Medicina Tropical de la Clínica Schwabing de Múnich, Alemania, subraya que "todavía no hay aprobación para este novedoso anticuerpo bloqueador de CD40-CD40L, por lo que en el contexto de los xenotrasplantes esto representa un doble ensayo de primera vez en el humano". El Dr. Wendtner declaró que hasta ahora el anticuerpo bloqueador de CD40 KPL-404 sólo ha sido sometido a pruebas de tolerabilidad en un ensayo de fase 1 en voluntarios sanos, y acaba de iniciarse un ensayo de fase 1/2 en pacientes con artritis reumatoide.
Todavía no está claro cómo se modificó exactamente el corazón del cerdo: "Desafortunadamente, la empresa Revivicor no nombró las modificaciones exactas de este animal. Sin embargo, implican sobre todo la inactivación de las glicoproteinas procinas de la superficie celular, así como la expresión de genes humanos que impiden la activación tanto del sistema del complemento como de la cascada de coagulación y del rechazo celular", explicó el Dr. Konrad Fischer, jefe de la Sección de Xenotrasplantes de la Technical University of Munich, en Múnich, Alemania.
Un gran paso adelante y un hito en la cirugía de trasplantes
"Desde nuestro punto de vista este es un gran éxito para los xenotrasplantes y los esfuerzos realizados durante décadas para caracterizar las reacciones de rechazo y prevenirlas mediante modificaciones genéticas del cerdo. El xenotrasplante está llegando ahora a la fase de aplicación clínica y puede salvar la vida de numerosas personas", comentó el Dr. Fischer sobre los resultados.
El Dr. Denner también habla de un "gran paso adelante en la medicina de los trasplantes, comparable al primer alotransplante realizado por Christian Barnard en 1967".
La Dra. Uta Dahmen, jefa de Cirugía Experimental de Trasplantes del Hospital Universitario de Jena, calificó el procedimiento como un "hito en la cirugía de trasplantes".
Estudios preclínicos también en Alemania
Este primer xenotrasplante clínico fue precedido por numerosos estudios preclínicos en primates no humanos, no sólo en Baltimore, Estados Unidos, sino también en Alemania (como ha reportado previamente Medscape). Estos estudios han demostrado que un órgano de cerdo puede funcionar durante un periodo de tiempo prolongado en el babuino; en Múnich, Alemania, se pudieron lograr hasta 195 días, informó el Dr. Denner.
"En el proceso se reunió información importante sobre las modificaciones genéticas necesarias, los inmunosupresores que debían utilizarse y se demostró que el órgano que se iba a trasplantar debía estar libre de ciertos virus del herpes", explicó el Dr. Denner.
Si se dispusiera de órganos de animales, el trasplante podría convertirse en un procedimiento planificable, declaró la Dra. Dahmen. "Teóricamente, a todos los pacientes que necesitan un órgano se les podría ofrecer uno de alta calidad constante. Todos los problemas éticos de asignación —qué paciente se beneficia de un recurso escaso y por qué, y a qué paciente se le priva o debe privarse de este recurso— quedarían en principio resueltos".
La prueba de concepto debe ahora ir seguida de ensayos clínicos
Sin embargo, según el Dr. Fischer, aún es demasiado pronto para una evaluación final del ensayo. Las posibilidades de sobrevivencia del receptor son difíciles de evaluar, agregó la Dra. Dahmen. "Ya es notable que el paciente aparentemente sobrevivió bien los primeros días después del procedimiento. Así que, aparentemente, el peligro del rechazo hiperagudo mediado por anticuerpos se ha evitado con éxito".
Queda por ver si este éxito durará y si otras formas de rechazo, como el rechazo agudo y crónico, se desarrollarán con el tiempo y si luego se pueden tratar.
El Dr. Wendtner espera que el bloqueo de las células B sea máximo "y, por lo tanto, que también bajo esta inmunosupresión la producción de anticuerpos más allá de los autoanticuerpos se detenga". En términos concretos, esto significa que las inmunoglobulinas, esenciales para la defensa contra las infecciones, falten y tengan que ser sustituidas para la defensa contra las infecciones.
"Después de que se demostró en experimentos con animales que la retirada de los anticuerpos bloqueantes de CD40 está directamente asociada con una reacción de rechazo del xenoinjerto, la profilaxis de la infección a través de la sustitución de inmunoglobulinas de por vida, pero también la administración adicional de antibióticos apropiados, podrían ser un mal necesario de este enfoque de trasplante, por lo demás innovador", dijo el Dr. Wendtner.
La Dra. Dahmen señaló que la sobrevivencia de un paciente durante 3 días no es sinónimo de la introducción de un nuevo procedimiento en la rutina clínica: "Después de esta prueba de concepto hay que realizar estudios clínicos complejos y muy costosos para demostrar el beneficio de este procedimiento. Esto incluye probar primero la sobrevivencia a largo plazo de este primer paciente antes de trasplantar otro órgano a un segundo paciente".
El riñón de cerdo en un paciente con muerte cerebral fue un paso en el camino
A finales de octubre de 2021, los cirujanos de trasplantes de Langone Health de la New York University, en Nueva York, Estados Unidos, lograron conectar un riñón de cerdo modificado genéticamente al sistema circulatorio de un paciente con muerte cerebral durante 54 horas, sin provocar una reacción de rechazo hiperagudo.
Como informó Medscape, el riñón de cerdo se había hecho más similar al órgano humano al desactivar ciertos genes para evitar una reacción de rechazo por parte del sistema inmunitario humano. Estos órganos así modificados ya se han utilizado con gran éxito en estudios preclínicos con primates no humanos.
No obsante que la operación no representó un punto de inflexión médico (porque el experimento no duró lo suficiente para ello), varios equipos de investigación serios publicaron sobre las posibles vías de regulación, las primeras indicaciones y los ensayos clínicos del xenotrasplante de órganos sólidos.[2]
En este contexto, expertos como el Dr. Joachim Denner, jefe del Grupo de Trabajo sobre Seguridad Vírica de los Xenotrasplantes del Instituto de Virología de la Technical University of Munich, valoraron el trasplante de riñón de cerdo como "un paso más en el camino hacia la introducción en la clínica de los xenotrasplantes con órganos de cerdo".
La Dra. Dahmen y los doctores Griffith, Mohiuddin, Denner y Wendtner han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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CRÉDITOS
Imagen principal: Dreamstime
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Citar este artículo: Trasplante de corazón de cerdo: ¿qué piensan los expertos? - Medscape - 2 de feb de 2022.
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