Hiperinmunidad frente a la COVID-19: expertos españoles participan en una investigación internacional sobre la "pista genética"

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MADRID, ESP. El principal objetivo del ensayo clínico internacional (Medicina genómica para identificar los genes de susceptibilidad/causantes de la hiperinmunidad debido a la infección por SARS-CoV-2) es identificar las claves genéticas o inmunológicas que expliquen el estadio de hiperinmunidad que desarrollan algunos pacientes frente a la COVID-19.

En dicho ensayo participa el Hospital Universitario Infanta Leonor, en Madrid, a través de su Unidad de Ensayos Clínicos COVID-19 y cuya segunda fase acaba de iniciar. La hipótesis de partida de los investigadores es que los receptores celulares del virus, que constituyen la llave que utiliza el SARS-CoV-2 para entrar en la célula, no se expresan o lo hacen de una forma diferente en estas personas, en comparación con el resto de la población.

La investigación se enmarca dentro del consorcio internacional COVIDHGE (COVID Human Genetic Effort), liderado por el Dr. Jean-Laurent Casanova, Ph. D., pediatra e inmunólogo en entrenamiento, de la Rockefeller University, en Nueva York, Estados Unidos, coordinado a nivel nacional por la Dra. Aurora Pujol, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) de Barcelona y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

La Dra. Pujol explicó a Medscape en español cómo se puso en marcha esta investigación. "Desde el principio de la pandemia nos dimos cuenta de que una minoría de personas por debajo de los 50 años, sin patología previa o comorbilidades, desarrollaba COVID-19 grave y llegaba tanto a las unidades de cuidados intensivos del Hospital de Bellvitge como de otros hospitales. En marzo de 2020 nos sumamos al consorcio internacional COVIDHGE, con la intención de conseguir reclutar un número elevado de pacientes y analizar sus genomas".

Asimismo, destacó que el proyecto cuenta con la experiencia de su grupo de trabajo en el ámbito del estudio de las enfermedades raras.

"Nosotros podíamos aportar el conocimiento en diagnóstico genómico e identificación de nuevos genes causantes de enfermedades raras del cerebro mediante el uso de nuestros algoritmos computacionales, que han tenido gran éxito en estas enfermedades raras y ultrararas. Este nuevo conocimiento científico es importante para buscar tratamientos, más allá del diagnóstico, por eso pensamos que tuneando nuestros algoritmos para detectar defectos del sistema inmune podríamos ayudar a entender los mecanismos de respuesta a este virus y mejorar los tratamientos".

Anticuerpos neutralizantes contra interferones

El Dr. Jesús Troya, especialista en medicina interna en el Hospital Universitario Infanta Leonor manifestó a Medscape en español que durante la primera fase del estudio, que comenzó en mayo de 2020, los investigadores determinaron la presencia de anticuerpos neutralizantes contra los interferones de tipo I que constituyen una parte de la inmunidad antiviral intrínseca e innata, cuya deficiencia puede resultar en la propagación viral, llegando a desencadenar una inflamación excesiva en personas infectadas con SARS-CoV-2, lo que puede resultar en progresión clínica o incluso la muerte.^[1]

"Hasta el momento no disponemos de evidencia científica que demuestre la existencia de determinantes genéticos que protejan frente a la infección por el SARS-CoV-2. La información disponible se extrapola de la respuesta frente a otros patógenos o virus ante la presencia de determinadas deficiencias genéticas como la autosómica recesiva del receptor de quimiocinas 5, que hace a los pacientes refractarios a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana", apuntó el Dr. Troya.

El especialista añadió que en los primeros estudios genéticos realizados, centrados en la respuesta inmune frente a la COVID-19 en pacientes hospitalizados, se han determinado errores congénitos y autoanticuerpos dirigidos contra los interferones de tipo I, que representan aproximadamente 20% de los casos críticos de COVID-19 entre las personas infectadas con SARS-CoV-2. Así, los estudios desarrollados por el COVIDHGE mostraron que los anticuerpos que neutralizan los interferones de tipo I están presentes en alrededor de 4% de las personas no infectadas mayores de 70 años, al menos en 15% de los casos de neumonía por COVID-19 crítica y representan aproximadamente 20% de los decesos por COVID-19 en todas las edades. Por tanto, su presencia podría servir de factor pronóstico de gravedad o incluso de riesgo de deceso en pacientes hospitalizados por COVID-19.

En la misma línea, la Dra. Pujol señaló que en estos estudios se identificaron mutaciones en genes de la vía del interferón, la primera barrera de defensa de las células contra invasores víricos. Muchos de los genes encontrados también son responsables de los casos graves de la gripe. No es así, sin embargo, con las mutaciones en TLR7, identificado en otro trabajo más reciente de su consorcio como uno de los genes de la vía del interferón que parece ser específico de predisposición a COVID-19 grave.

Resistencia o predisposición a la infección: ¿qué lo determina?

La segunda fase de la investigación se centrará en determinar posibles diferencias genéticas entre los pacientes que no se contagian a pesar de haberse expuesto a la COVID-19 y aquellos que se infectan y presentan evolución grave. El Dr. Troya explicó que actualmente esta fase del estudio se encuentra en periodo de reclutamiento y su objetivo se centra en analizar la existencia de alteraciones en genes que codifiquen para aquellos receptores que utilizaría el virus para infectar las células, a semejanza de lo que ocurre en otros virus, como en el virus de inmunodeficiencia humana con el receptor de quimiocinas 5.

Los criterios de reclutamiento adoptados incluyen personas que hayan presentado exposiciones de riesgo al SARS-CoV-2 en el ámbito domiciliario con convivientes habituales, pero en las que no se haya detectado una infección activa. "Es necesario haber descartado la existencia de COVID-19 con una prueba de reacción en cadena de la polimerasa negativa y que hayan presentado anticuerpos negativos en las semanas siguientes", señaló el Dr. Troya.

"El planteamiento inicial del estudio es terminar con el reclutamiento lo antes posible para intentar disponer de resultados en los próximos seis meses. Dicho proyecto tiene como concepto la búsqueda de las claves genéticas que determinen la ausencia de respuesta, una respuesta inapropiada o una respuesta protectora frente a la infección por SARS-CoV-2", indicó.

"En este sentido, tras determinar en positivo factores relacionados con la gravedad de los pacientes (anticuerpos neutralizantes contra el interferón) y haber emprendido la búsqueda en negativo de determinantes genéticos protectores frente a la infección, son muchos los factores que podrían coexistir y generar nuevas líneas de investigación en el futuro y que incluyen desde los relacionados con la propia replicación viral hasta aquellos implicados en el desarrollo de respuestas innatas específicas", destacó el Dr. Troya.

El especialista añadió que el conocimiento de determinantes genéticos relacionados con la respuesta inmune podría tener importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas. "En determinados pacientes nos permitirá, por un lado, anticiparnos al devenir negativo de la infección y por otro, buscar opciones terapéuticas que bloquearán la expresión y transmisión del virus".

Abordaje "de precisión" y otras vías que abre la genómica

En cuanto al aporte de esta investigación respecto a otras llevadas a cabo en el contexto genética-COVID-19, la Dra. Pujol se refirió a los cambios en el ADN identificados en una gran cohorte por otro consorcio internacional, la Covid Human Genetic Initiative:^[2] "Son complementarios a nuestro trabajo, al tratarse de variantes frecuentes o polimorfismo, no mutaciones, de predisposición a COVID-19 grave. Estos cambios frecuentes afectan a más de 5% de la población y confieren un riesgo bastante menor que las mutaciones patogénicas que hemos identificado".

"Al final, se trata de ir sumando probabilidades entre las mutaciones raras (por debajo de 1% de la población) y las variantes frecuentes o polimorfismos, que no alteran gravemente la función del gen, sino que modulan su actividad y, por tanto, confieren un riesgo relativo menor de desarrollar la clínica de COVID-19 grave. Pero el efecto acumulativo de varias variantes de riesgo menor puede llevar a un efecto total similar al de las mutaciones raras patogénicas que afectan gravemente a la función del gen. En estas últimas variantes raras nos hemos centrado en el COVIDHGE", puntualizó la investigadora.

La Dra. Pujol destacó el papel de la genómica en este contexto: "Es la herramienta de precisión por excelencia, lo que nos indica cuáles son los elementos clave a nivel molecular, que pueden constituir primeros objetivos terapéuticos. Es esencial saber cómo funcionan los procesos moleculares para poder diseñar fármacos, a la vez que necesitamos saber la dotación genómica del individuo para adaptar la terapia que necesita en aproximación moderna de medicina de precisión".

"Por ejemplo, si una persona tiene mutaciones en la vía del interferón, podemos darle interferón beta al inicio de los síntomas, un fármaco disponible en el mercado que se emplea para el tratamiento de la esclerosis múltiple, por ejemplo", señaló.

"Si entendemos mejor el mecanismo de entrada y expansión del virus en las células, por ejemplo, secuenciando el genoma de las personas resistentes a la infección, podremos reproducir este bloqueo a la entrada del virus con una terapia que funcione de la misma manera que la resistencia natural, que bloquee esta puerta de entrada del virus a la célula, como se hizo con el virus de inmunodeficiencia humana y su receptor de quimiocinas 5", añadió la especialista.

Agregó: "Siempre es necesario un conocimiento molecular preciso para diseñar los fármacos de la mejor manera posible y ofrecer estos fármacos de manera personalizada. También identificando a las personas con más riesgo podemos ejercer medidas de priorización en la vacunación o precauciones con confinamiento más selectivas".

Finalmente y en relación a la continuidad del estudio una vez concluida la segunda fase, la Dra. Pujol comentó que en el consorcio COVIDHGE se sigue trabajando con los análisis genómicos.

"Tenemos diferentes grupos de trabajo con el foco puesto en los niños que desarrollan el síndrome inflamatorio sistémico, en COVID-19 persistente o en las personas resistentes que no se infectan a pesar de compartir habitación durante días con enfermos de COVID-19 grave", concluyó.

La Dra. Pujol y y el Dr. Troya han declarado no tener no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figura 1: Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)
Figura 2: Hospital Universitario Infanta Leonor

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Citar este artículo: Hiperinmunidad frente a la COVID-19: expertos españoles participan en una investigación internacional sobre la "pista genética" - Medscape - 31 de enero de 2022.