El tratamiento del asma no aumenta el riesgo de enfermedad neuropsiquiátrica

Heidi Splete

Conflictos de interés

10 de enero de 2022

El uso de un antagonista del receptor de leucotrienos para el tratamiento del asma no aumentó el riesgo de enfermedad neuropsiquiátrica, según los datos de más de 60.000 pacientes con asma.[1]

Aunque los antagonistas del receptor de leucotrienos ya están establecidos como un fármaco efectivo para el asma, las advertencias de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos sobre el riesgo de reacciones neuropsiquiátricas a fármacos, incluida una advertencia de recuadro negro para montelukast, han suscitado preocupaciones, escribieron la Dra. Ji-Su Shim, de Ewha Womans University, en Seúl, Corea del Sur, y sus colaboradores.

Sin embargo, la evidencia de tal asociación es limitada y los estudios anteriores se han enfocado solo en niños y adolescentes y en un solo antagonista del receptor de leucotrienos, subrayaron los investigadores.

En el estudio publicado en Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, los investigadores utilizaron una base de datos del seguro de salud nacional coreano para identificar a 61.571 pacientes adultos con asma de 40 años o más entre enero de 2002 y diciembre de 2015 sin antecedentes de usar antagonistas del receptor de leucotrienos.

Los pacientes se sometieron a exámenes de cribado entre enero de 2009 y diciembre de 2010, lo que marcó el inicio de un periodo de seguimiento que finalizó el 31 de diciembre de 2015. La edad promedio de la población de estudio fue de 61 años y el periodo de seguimiento medio para reacciones neuropsiquiátricas u otros desenlaces fueron aproximadamente 47,6 meses para los usuarios de antagonistas del receptor de leucotrienos y 46,5 meses para los no usuarios. En total, 11,1% de la población del estudio utilizó pranlukast, 11% utilizó montelukast y 0,24% utilizó zafirlukast.

Un total de 12.168 pacientes tomaron un antagonista del receptor de leucotrienos durante el periodo de seguimiento. El hazard ratio (HR) para las enfermedades neuropsiquiátricas recién diagnosticadas no fue significativamente diferente entre los usuarios de antagonistas del receptor de leucotrienos y los no usuarios (HR: 1,01; p = 0,952) en un modelo ajustado que incluyó edad, sexo, paquetes-año de tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física, índice de masa corporal, afecciones comórbidas, otras enfermedades respiratorias y uso de otros fármacos para el asma.

Las manifestaciones neuropsiquiátricas más frecuentes fueron la demencia, los trastornos del estado de ánimo y los trastornos de pánico. La prevalencia de cada uno no fue significativamente diferente entre los usuarios de antagonistas del receptor de leucotrienos y los no usuarios (75,4% frente a 76,1% para demencia, 12,7% frente a 12,8% para trastornos del estado de ánimo y 5,6% frente a 3,5% para trastornos de pánico).

Un análisis de subgrupos para las asociaciones entre la duración del uso de antagonistas del receptor de leucotrienos y el riesgo de enfermedad neuropsiquiátrica tampoco mostró diferencias significativas entre los usuarios de antagonistas del receptor de leucotrienos y los no usuarios.

"No se ha identificado el mecanismo de desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos por los antagonistas del receptor de leucotrienos. Debido a que la mayoría de los efectos secundarios reacciones neuropsiquiátricas debidos a montelukast ocurre en pocos pacientes dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del fármaco, también puede estar relacionado con la presencia de algunos polimorfismos genéticos que implican la modificación de la acción normal o el metabolismo de los antagonistas del receptor de leucotrienos", explicaron.

La advertencia de recuadro negro de la FDA para montelukast que señala el riesgo de efectos secundarios graves en la salud mental ha renovado el interés en la relación entre las manifestaciones de reacciones neuropsiquiátricas y los antagonistas del receptor de leucotrienos, anotaron los investigadores. Sin embargo, los hallazgos del estudio actual respaldan a los ensayos controlados aleatorizados previos y a estudios más grandes y las advertencias actuales se basan principalmente en estudios de farmacovigilancia, series de casos e informes de casos.

Los hallazgos del estudio estuvieron limitados por varios factores, incluidos el diseño retrospectivo, la posibilidad de una clasificación errónea del diagnóstico de asma, la exclusión de los síntomas neuropsiquiátricos temporales que podrían provocar la interrupción de los antagonistas del receptor de leucotrienos y la incapacidad de detectar posibles diferencias en etnias distintas a la coreana, señalaron los investigadores.

Sin embargo, los resultados sugieren que los síntomas neuropsiquiátricos adversos no deberían impedir que los médicos prescriban antagonistas del receptor de leucotrienos a pacientes seleccionados con asma. En cambio, el médico debe acompañar la receta con "una advertencia en caso de que ocurra algún cambio de humor", escribieron los investigadores.

"Se necesitan más estudios, como ensayos controlados aleatorizados, para analizar la asociación entre el uso de antagonistas del receptor de leucotrienos y el riesgo de eventos y/o enfermedades neuropsiquiátricas", concluyeron.

Una posible predisposición genética podría generar casos

La aparición relativamente poco frecuente de síntomas neuropsiquiátricos en pacientes con asma que utilizan antagonistas del receptor de leucotrienos ha generado preguntas en la comunidad médica sobre si la relación realmente existe, escribió la Dra. Désirée Larenas-Linnemann, de la Fundación Clínica y Hospital Médica Sur, en Ciudad de México, México, en un editorial adjunto.[2]

El estudio actual proporciona información sobre los fármacos y las posibles reacciones adversas a los estos, pero "se debe tener mucho cuidado en la interpretación de los resultados de dicho estudio", señaló. Las limitaciones incluyen no solo la posible clasificación errónea del asma y que la población del estudio fue homogénea, sino también el hecho de que algunos cuadros neuropsiquiátricos, como la demencia, ya son frecuentes en los adultos mayores.

La Dra. Larenas-Linnemann compartió la historia de uno de sus pacientes, un niño de 2 años y medio que comenzó a exhibir hiperactividad y otros comportamientos extraños mientras tomaba un antagonista del receptor de leucotrienos. El padre del niño había informado previamente "pesadillas horribles, pensamientos extraños y sentirse molesto, inseguro hasta que suspendió la medicación". Casos como este respaldan una posible predisposición genética, en la que el metabolismo de los fármacos juega un papel y los médicos deben tener en cuenta los antecedentes genéticos, destacó.

"Aunque el estudio actual no mostró una asociación entre el uso de antagonista del receptor de leucotrienos o la duración de la exposición y la aparición de enfermedades neuropsiquiátricas en adultos coreanos con asma, esto no implica que tal relación pueda estar presente en otros grupos de edad (niños-adolescentes-adultos hasta 50 años) o en pacientes con antecedentes genéticos diferentes", enfatizó.

Sin embargo, "mientras tanto, aunque se deba seguir prescribiendo antagonistas del receptor de leucotrienos si está indicado, se debe mantener una sospecha de posibles efectos neuropsiquiátricos", concluyó la Dra. Larenas-Linnemann.

"Este estudio es oportuno, ya que la FDA emitió la advertencia de recuadro negro para montelukast hace aproximadamente un año", comentó a Medscape Noticias Médicas el Dr. Thomas B. Casale, de University of South Florida, en Tampa, Estados Unidos.

El Dr. Casale señaló que no le sorprendieron los hallazgos, "ya que la mayoría de los datos que implican un vínculo potencial entre el uso de montelukast y trastornos neuropsiquiátricos no han sido particularmente convincentes" y gran parte de la información actual proviene de informes de casos y estudios retrospectivos.

"Además, los datos parecían ser algo más sólidos en la población pediátrica. Este estudio se centró en pacientes de edad avanzada (edad promedio de 61 años) e incluyó otros dos modificadores de leucotrienos. El número de pacientes que recibieron montelukast fue pequeño (56), lo que también puede haber confundido los resultados", anotó el Dr. Casale.

En cuanto a las implicaciones clínicas, "no creo que este estudio cambie la práctica. Como se indicó, se estudió una población de edad mayor, incluyó solo un número limitado de pacientes que recibieron montelukast y fue una cohorte coreana. Todos estos factores podrían haber influido en los resultados y es posible que los datos no se puedan generalizar a pacientes de otros lugares, incluido Estados Unidos. Además, el estudio solo incluyó a pacientes con asma y en Estados Unidos la aprobación para la rinitis es otra indicación importante para estudiar", agregó.

Se necesita investigación adicional en forma de mejores estudios prospectivos que analicen el vínculo potencial entre montelukast y los trastornos neuropsiquiátricos tanto en la población pediátrica como en la de adultos que padecen asma o rinitis, concluyó el Dr. Casale.

El estudio no recibió financiación externa. Los investigadores y el Dr. Casale han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. La Dra. Larenas-Linnemann reveló recibir honorarios personales de Allakos, Armstrong, AstraZeneca, Chiesi, DBV Technologies, Grünenthal, GSK, Mylan/Viatris, Menarini, MSD, Novartis, Pfizer, Sanofi, Siegfried, UCB, Alakos, Gossamer y Carnot y subvenciones de Sanofi, AstraZeneca, Novartis, Circassia, UCB, GSK y Purina Institute.

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