Desde hace algún tiempo los investigadores saben que la depresión está asociada con la enfermedad de Alzheimer, pero no se ha podido establecer una relación causal. Ahora, utilizando datos recientemente disponibles, han descubierto evidencia genética de un papel causal de la depresión en esta patología.[1]
Dado que la depresión suele afectar a las personas en la edad temprana o mediana y la demencia a menudo ocurre en la vejez, "es fascinante ver una conexión entre las dos enfermedades cerebrales que se manifiestan en diferentes ventanas de tiempo", comentó a Medscape Noticias Médicas la coinvestigadora, Dra. Aliza P. Wingo, profesora asociada de psiquiatría y ciencias del comportamiento de la Emory University, en Atlanta, Estados Unidos.
"Si podemos tratar la depresión desde el principio, podemos ayudar a reducir el riesgo de demencia para nuestros pacientes en el futuro", destacó la Dra. Wingo.
Los hallazgos fueron publicados en la versión electrónica de Biological Psychiatry el 16 de diciembre.
Datos post mortem
Los investigadores, todos del Emory University Center for Neurodegenerative Disease, querían aclarar la base genética que subyace a la asociación entre el vínculo establecido entre la depresión y el riesgo de demencia.
Utilizaron datos de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) más grandes y recientes. Estos incluyeron un análisis de depresión de 2019 con 807.553 individuos y un estudio de 2019 de enfermedad de Alzheimer con 455.258 participantes, todos de ascendencia europea. Para los análisis de sensibilidad utilizaron resultados de dos estudios de asociación de genoma completo adicionales de enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores también accedieron a muestras cerebrales post mortem de los participantes en los estudios Religious Orders Study (ROS) y Rush Memory and Aging Project (MAP). Estos participantes eran cognitivamente normales en el momento de la inscripción, se sometieron a evaluaciones clínicas anuales y aceptaron donar sus cerebros.
También evaluaron muestras de cerebro donadas por participantes en el estudio longitudinal del Banner Sun Health Research Institute sobre envejecimiento saludable, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Las muestras cerebrales permitieron a los investigadores utilizar datos proteómicos cerebrales profundos para ayudar a determinar los vínculos moleculares entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer.
Después del control de calidad, el análisis incluyó 8.356 proteínas en 391 participantes de Religious Orders Study/Rush Memory and Aging Project y 7.854 proteínas en 196 participantes de Banner.
Los resultados mostraron una correlación genética positiva pequeña, pero significativa, entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer, lo que sugiere que las dos afecciones tienen una base genética compartida.
Los investigadores también aplicaron un análisis denominado "aleatorización mendeliana" para determinar la causalidad entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer.
Después de evaluar el efecto de 115 polimorfismos de un solo nucleótido independientes del estudio de asociación de genoma completo de la depresión, descubrieron evidencia significativa "de que los polimorfismos de un solo nucleótido causan depresión, que a su vez causa enfermedad de Alzheimer", señaló la Dra. Wingo.
Relación unidireccional
Los investigadores realizaron el mismo análisis en 61 polimorfismos de un solo nucleótido significativos del estudio de asociación de genoma completo de la enfermedad de Alzheimer, pero no encontraron evidencia para concluir que causa depresión.
"Encontramos evidencia genética que apoya un papel causal de la depresión en la enfermedad de Alzheimer, pero no al revés", añadió la Dra. Wingo.
Además, los investigadores identificaron 75 transcripciones cerebrales (ARN mensajero) y 28 proteínas cerebrales reguladas por las variantes genéticas que predisponen a la depresión. De estos, 46 transcripciones cerebrales y siete proteínas se asociaron significativamente con al menos una característica de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, beta-amiloide, ovillos de proteína tau y trayectoria cognitiva.
"Estos hallazgos apoyan la idea de que las variantes del riesgo de depresión contribuyen a la enfermedad de Alzheimer mediante la regulación de la expresión de sus transcripciones correspondientes en el cerebro", escribieron los investigadores.
Solo recientemente, estudios lo suficientemente grandes han permitido a los investigadores el poder suficiente para llegar a estas conclusiones, comentó el coinvestigador, Dr. Thomas Wingo.
Estos "conocimientos" adicionales sobre la relación entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer podrían "motivar" a los médicos a detectar y tratar los síntomas de depresión, anotó el Dr. Wingo.
Los nuevos resultados también tienen implicaciones para el desarrollo de terapias para tratar la depresión. "Si nos enfocamos en los genes, las proteínas cerebrales, que comparten un riesgo entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer, los fármacos que se dirigen a ese gen podrían mitigar el riesgo de enfermedad de Alzheimer más adelante", destacó.
Sin embargo, los investigadores aconsejaron tomar los datos con cautela. "Mucho de esto aún se desconoce", señaló el Dr. Wingo.
Por ejemplo, no está claro si el tratamiento exitoso de la depresión mitiga el riesgo eventual de demencia, que es "un tema de investigación muy importante y en el que continuamos trabajando", agregó.
Señaló que un número significativo de pacientes no responden bien a los antidepresivos existentes, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Se requiere más investigación
Al comentar sobre los hallazgos para Medscape Noticias Médicas, Claire Sexton, D. Phil., directora de programas científicos y divulgación de Alzheimer's Association, dijo que el estudio contribuye al debate sobre si la depresión aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer, si esta aumenta el riesgo de depresión, o ambos.
"Estos hallazgos recientemente publicados fortalecen nuestra comprensión del papel de la depresión como factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer", dijo Sexton, quien no participó en la investigación.
Si bien los expertos aún no comprenden completamente el impacto del tratamiento de la depresión sobre el riesgo de demencia, "los hallazgos enfatizan la importancia de evaluar el estado de salud mental, en particular la depresión y de diagnosticarla y tratarla adecuadamente de manera oportuna", indicó.
Sin embargo, estuvo de acuerdo en que se requiere más investigación en esta área. "Es importante destacar que estos hallazgos necesitan replicarse en poblaciones de estudio más amplias y diversas", agregó Sexton.
Un estudio financiado por Alzheimer's Association puede proporcionar más información sobre el vínculo entre la depresión y la enfermedad de Alzheimer. Investigará si el aprendizaje automatizado, una técnica informática avanzada, puede predecir mejor el deterioro cognitivo, en comparación con los métodos tradicionales.
Durante un periodo de 6 meses los investigadores recopilarán conversaciones de teléfonos inteligentes de 225 adultos mayores con demencia, deterioro cognitivo leve o sin deterioro cognitivo. También tendrán datos de pruebas cognitivas, escáneres cerebrales y biomarcadores como muestras de líquido cefalorraquídeo para estudiar los cambios cerebrales asociados con la enfermedad de Alzheimer.
El nuevo método de análisis debería poder identificar diferencias sutiles en cualidades del habla para indicar qué síntomas depresivos podría estar experimentando un individuo.
"El estudio podría ayudarnos a comprender mejor el impacto potencial de la depresión en el riesgo de desarrollar demencia", finalizó Sexton.
La Dra. Aliza Wingo y el Dr. Thomas Wingo han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
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CRÉDITO
Imagen principal: Getty Images
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Citar este artículo: Nuevos datos apoyan el papel causal de la depresión en la enfermedad de Alzheimer - Medscape - 7 de enero de 2022.
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