Una evaluación detallada del mecanismo de acción de tofacitinib

Jim Kling

Conflictos de interés

4 de enero de 2022

Un nuevo estudio ha revelado los efectos potenciales específicos de las células del inhibidor de la cinasa Janus humana (JAK) tofacitinib, incluidos los posibles objetivos para futuras investigaciones, como la inflamación intestinal, e incluso para aumentar los efectos del fármaco.[1]

El trabajo utilizó modelos de células humanas y de ratones para explorar el efecto del fármaco en la enfermedad inflamatoria intestinal. Los modelos de ratón sugirieron que la farmacocinética del fármaco puede verse afectada por la inflamación intestinal. Los modelos de células humanas parecen identificar los transportadores de nucleósidos en equilibrio como la ruta probable de captación celular de tofacitinib; este mecanismo parece estar regulado al alza durante la inflamación y podría ser un objetivo terapéutico para reforzar los efectos del fármaco.

"Identificamos la inflamación intestinal como un modulador decisivo de la farmacocinética sistémica de tofacitinib en ratones, que debe estudiarse y confirmarse en humanos. Finalmente, desciframos un importante mecanismo de transporte de membrana que regula la captación celular de tofacitinib en células inmunes activadas, lo que sugiere un modelo que explica una captación preferida de tofacitinib en las células inmunes activadas y un posible punto de partida para interferir y canalizar dicha captación", escribieron los autores, dirigidos por Bernhard Texler y Andreas Zollner, ambos del Laboratorio de Inmunología de la Mucosa Christian Doppler en Johannes Kepler University en Linz, Austria, quienes publicaron los resultados en Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology.

La inflamación relacionada con la enfermedad inflamatoria intestinal probablemente involucra múltiples vías de citocinas. La vía de los transductores de señal JAK y el activador de la transcripción (JAK-STAT) se encuentra río abajo de más de 50 citocinas y factores de crecimiento, por lo que la interrupción de su actividad por inhibidores de JAK-STAT como tofacitinib podría contrarrestar los efectos de más de una citocina a la vez.

Tofacitinib recibió la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de la colitis ulcerosa en 2018, pero los detalles de su mecanismo de acción contra la inflamación intestinal siguen sin conocerse bien. Por ejemplo, a pesar de su eficacia contra la colitis ulcerosa, el fármaco no funciona para los pacientes con enfermedad de Crohn. Esto puede deberse a que el fármaco afecta a poblaciones de células específicas que participan únicamente en la patogénesis de la colitis ulcerosa. 

Para comprender mejor la farmacocinética del fármaco, los investigadores examinaron los efectos de tofacitinib en células aisladas de sangre periférica humana, así como un modelo experimental de colitis en ratones.

El fármaco inhibió la proliferación de linfocitos T citotóxicos y auxiliares tanto vírgenes como de memoria. En concentraciones más altas, tuvo fuertes efectos sobre las células del sistema inmunológico innato, incluidos los monocitos, macrófagos y organoides del epitelio intestinal humano. Promovió el fenotipo antiinflamatorio M2 entre monocitos y macrófagos. El fármaco también inhibió el fenotipo proinflamatorio M1. Los investigadores observaron efectos similares en el modelo de colitis en ratones.

Los investigadores también vincularon los transportadores de nucleósidos equilibrantes (ENT) con la captación de tofacitinib, específicamente como función mediadora. Estas proteínas de membrana transportan nucleósidos, nucleobases y análogos terapéuticos como tofacitinib, que imita al nucleótido adenosina trifosfato (ATP). Los inhibidores dirigidos podrían influir potencialmente en este proceso.

Los investigadores crearon organoides de colon in vitro tridimensionales utilizando células epiteliales intestinales de pacientes con colitis ulcerosa y controles humanos sanos. En este modelo, el factor de necrosis tumoral-alfa puede conducir a la producción de citocinas proinflamatorias, pero tofacitinib bloqueó este efecto. Ese resultado sugiere que las células epiteliales intestinales son un objetivo de tofacitinib no identificado previamente.

Aunque se ha realizado una gran cantidad de investigación sobre la farmacocinética de los anticuerpos terapéuticos utilizados para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal, los autores señalan que se sabe poco sobre tofacitinib.

En un modelo de ratón, la concentración sérica del fármaco aumentó después de la exposición al dextrano sulfato sódico (DSS), que desencadena una afección similar a la enfermedad inflamatoria intestinal, y el pico fue mayor durante la inflamación más intensa. El hallazgo fue sorprendente, considerando que los anticuerpos terapéuticos generalmente se eliminan a través de las heces durante la inflamación. Los ratones tratados con dextrano sulfato sódico frente a los de control tenían niveles similares de tofacitinib tanto en la orina como en las heces, lo que sugiere que la inflamación puede inhibir de alguna manera las enzimas que metabolizan el fármaco.

Los investigadores también observaron que la captación de tofacitinib en los leucocitos aumentó después de la estimulación con lipopolisacáridos. Dada su similitud estructural con el nucleótido adenosina trifosfato, los investigadores proponen que tofacitinib puede ingresar a las células a través de los transportadores de membrana celular de adenosina ENT1 y ENT2, y algunas pruebas incluso sugirieron que la vía puede fortalecerse en las células inmunes activadas.

El estudio recibió financiamiento de: Christian Doppler Research Association; Austrian Federal Ministry of Science, Research, and Economy y National Foundation for Research, Technology, and Development. Un autor está recibiendo apoyo para la investigación de AbbVie y Takeda en el marco de la Christian Doppler Research Society, pero los autores restantes ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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