Los resultados finales de un gran ensayo de fase 3 confirman que no hay beneficio de agregar palbociclib a la terapia endocrina en el cáncer de mama temprano con receptores hormonales (RH) positivos y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo.[1]
Dos años de palbociclib adyuvante agregado a la terapia endocrina no mejoraron la sobrevida libre de enfermedad invasiva ni ningún otro criterio de valoración de eficacia en pacientes con cáncer de mama en estadio II a III con receptor hormonal positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo.
"Estos hallazgos definitivos del ensayo PALLAS, ya indicados por un análisis preliminar, son sorprendentes dada la eficacia establecida de palbociclib y otros inhibidores de CDK4/6i en el cáncer de mama avanzado", según el autor principal, Dr. Michael Gnant, profesor en el Departamento de Cirugía en la Medical University of Vienna, en Austria, y sus colaboradores.[2,3]
Los resultados del ensayo PALLAS se presentaron el 7 de diciembre en el San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) de 2021 y se publicaron simultáneamente en Journal of Clinical Oncology.
En una mediana de seguimiento de 31 meses y en el análisis final definido por el protocolo se produjeron eventos de sobrevida libre de progresión invasiva en 253 (8,8%) de 2.884 pacientes que recibieron el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclinas 4/6 (CDK4/6) más terapia endocrina y en 263 (9,1%) de 2.877 pacientes que recibieron terapia endocrina sola. A los 4 años las tasas de sobrevida libre de enfermedad invasiva fueron similares en el grupo de palbociclib (84,2%) y en el grupo de tratamiento estándar (84,5%).
Tomados por sorpresa
Los estudios han demostrado que la combinación de inhibidores de CDK4/6 y terapia endocrina prolonga la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global en el cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo, con buena tolerabilidad.
"Los inhibidores de CDK4/6 han cambiado notablemente los desenlaces en el entorno metastásico y ahora son el estándar de atención", indicó el Dr. Gnant, quien presentó los hallazgos recientes en San Antonio Breast Cancer Symposium. "Parecía lógico intentar transferir estos beneficios al entorno curativo del cáncer de mama temprano".
Pero el año pasado, el fabricante de palbociclib, Pfizer, emitió un comunicado de prensa en el que señalaba que era poco probable que el ensayo PALLAS mostrara una mejora estadísticamente significativa en el criterio de desenlace principal de sobrevida libre de enfermedad invasiva.
Los resultados "tomaron por sorpresa a muchos de nosotros", escribió en respuesta a este anuncio la Dra. Kathy D. Miller, codirectora del programa de cáncer de mama en Melvin and Bren Simon Cancer Center de la Indiana University, en Indianápolis, Estados Unidos.
El ensayo se basó en ciencia sólida y resultados increíblemente positivos en el entorno metastásico, pero no alcanzó su criterio de valoración principal cuando se incorporó al entorno adyuvante, señaló la Dra. Miller en un blog de Medscape Noticias Médicas. "Ciertamente, ese no es el resultado que deseábamos, y no es el resultado que muchos de nosotros esperábamos".
La Dra. Miller enfatizó que "más que cualquier otra cosa, este ensayo nos recuerda la absoluta necesidad de poner nuestras ideas a prueba y realizar ensayos aleatorizados con el poder y el control apropiados que estén bien realizados".
El ensayo PALLAS inscribió a 5.796 pacientes de 406 centros en 21 países de todo el mundo durante un periodo de 3 años, con 5.761 casos incluidos en la población por intención de tratar.
Los participantes fueron asignados al azar para recibir 2 años de palbociclib (125 mg por vía oral una vez al día, días 1 a 21 de un ciclo de 28 días) con terapia endocrina adyuvante o terapia endocrina adyuvante sola durante al menos 5 años.
El Dr. Gnant y sus colaboradores encontraron que el criterio de desenlace primario, la sobrevida libre de enfermedad invasiva, no difirió significativamente entre los dos grupos de tratamiento (hazard ratio [HR]: 0,96; p = 0,65). Los criterios de desenlace secundarios en los grupos de palbociclib frente a no recibir palbociclib también fueron similares: las tasas de sobrevida a 4 años para la sobrevida libre de cáncer de mama invasivo fueron de 85,4% frente a 86%; la sobrevida libre de recurrencia a distancia fue de 86,2% frente a 87,8%; la sobrevida libre de recidiva locorregional fue de 96,8% frente a 95,4% y la sobrevida global fue de 93,8% frente a 95,2%.
El principal efecto secundario de palbociclib fue la neutropenia, pero no hubo nuevas señales de seguridad, explicó el Dr. Gnant. Sin embargo, señaló que las tasas de interrupción de palbociclib se monitorearon de cerca y fueron sustanciales. Al año, 30% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con palbociclib y a los 24 meses, 45% lo había dejado.
¿No es la última palabra?
Un análisis preliminar del ensayo de fase III monarchE no coincide con los resultados del ensayo PALLAS.
El ensayo monarchE encontró que la adición del inhibidor de CDK4/6 abemaciclib a la terapia endocrina durante 2 años redujo significativamente el riesgo de recurrencia temprana, en comparación con la terapia endocrina sola en las mismas poblaciones de pacientes: aquellas con cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo. Los investigadores informaron que la combinación se asoció con una reducción del riesgo relativo de 25% de sobrevida libre de enfermedad invasiva (HR: 0,75; p = 0,0096).
La investigación fue presentada en el Congreso de la European Society forMedical Oncology (ESMO) de 2020 y publicada simultáneamente en el Journal of Clinical Oncology.[4]
La Dra. Miller especuló sobre cómo estos dos fármacos que se ven tan similares en el entorno metastásico han dado resultados tan diferentes en el entorno adyuvante. Una posible razón es la casualidad.
"Cualquier estudio, sin importar cuántos ceros tenga en el valor p, podría ser simplemente un juego de azar. Y eso es cierto para los estudios negativos y positivos", comentó a Medscape Noticias Médicas.
La falla también podría estar en el diseño del estudio. "Recuerde, estos son agentes que pensamos que revierten la resistencia endocrina y extienden el beneficio de la terapia hormonal. Sin embargo, observamos resultados muy tempranos. Quizá el diseño del estudio fue simplemente incorrecto para palbociclib", destacó.
Otra posibilidad más: la potencia relativa de esos dos inhibidores de CDK4/6 podría diferir. "En un entorno metastásico eso no pareció afectar la efectividad, pero afectó claramente el perfil de toxicidad. Quizá en el entorno adyuvante, esas diferencias realmente impulsan las diferencias en la eficacia", dijo.
El Dr. Gnant también especuló que las diferencias en los programas de tratamiento para ambos fármacos, ya que abemaciclib a menudo se toma sin interrupciones, potencialmente podrían explicar las diferencias en la eficacia en el contexto del cáncer de mama temprano.
Pidió un seguimiento a largo plazo, diciendo que es esencial para examinar de manera integral los resultados en el cáncer de mama luminal con receptores hormonales positivos.
"Los análisis en curso en el programa de ciencia clínica y traslacional Trans-PALLAS, que incluye casi 6000 bloques tumorales y decenas de miles de muestras de sangre, mejorarán la comprensión de la inhibición de CD4/6, así como el tratamiento contemporáneo del cáncer de mama con RH positivos y HER2 negativo", finalizó el Dr. Gnant.
El ensayo fue financiado por Pfizer, quien proporcionó el fármaco del estudio y apoyo financiero. Además, las organizaciones académicas ABCSG y AFT apoyaron el ensayo proporcionando recursos humanos. El Dr. Gnant informó su empleo en Sandoz; recibir honorarios de Amgen, Novartis, AstraZeneca, Lilly; y realizar funciones de consultoría o asesoría en Daiichi Sankyo, Veracyte, Tolmar¸ LifeBrain, Lilly. Los conflictos de interés de los otros autores del estudio se pueden encontrar con el artículo original.
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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
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Citar este artículo: "Sorprendente" falta de beneficio al agregar palbociclib a la terapia endocrina en cáncer de mama temprano positivo a receptores hormonales - Medscape - 20 de dic de 2021.
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