Cuando declinan los antibióticos frente a las infecciones multirresistentes resurge la promesa de los bacteriófagos

Matías A. Loewy

9 de diciembre de 2021

BUENOS AIRES, ARG. Después de casi un siglo de existencia, la terapia con bacteriófagos o fagos emerge con renovado vigor para intentar hacer frente a la creciente resistencia a los antimicrobianos, aunque se requieren más estudios para la implementación clínica de esa estrategia, coincidieron infectólogos y microbiólogos durante el XXI Congreso de la Sociedad Argentina de Infectología (SADI 2021) que se celebró en modalidad híbrida en esta ciudad y en línea entre el 25 y el 27 de octubre pasado.

Dra. Ana Cristina Gales

"La terapia con fagos parece ser una estrategia viable y promisoria que puede jugar un rol principal en la descolonización y/o tratamiento de infecciones multirresistentes a antibióticos. Sin embargo, basados en la evidencia actual, se requiere prudencia al promoverla como solución para ese problema de salud pública", concluyó en una exposición la Dra. Ana Cristina Gales, Ph. D., profesora de la División de Enfermedades Infecciosas de la Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM-UNIFESP), en San Pablo, Brasil.

Paula Gagetti, Ph. D.

"La característica de los fagos es que son específicos a nivel de una especie y dentro de esa especie, a cierto linaje o clon. Y eso es bueno, porque los antibióticos que tienen amplio espectro, además de matar a las baterías resistentes, matan también la flora normal y producen un desequilibrio en el microbioma", comentó a Medscape en español la presentadora de esa sesión, Paula Gagetti, Ph. D., microbióloga del Servicio de Antimicrobianos del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas-ANLIS "Dr. Malbrán", en Buenos Aires, Argentina.

"Es una terapia promisoria, hiperselectiva, más ecológica, menos dañina para uno y para el ambiente. Pero está en pleno desarrollo y hacen falta más pruebas", agregó Gagetti.

La Dra. Gales señaló a Medscape en español: "No imagino que la terapia con fagos vaya a reemplazar a la terapia antimicrobiana clásica. Pero creo que debería ser una opción para aquellos pacientes con infecciones graves por bacterias panresistentes sin opción terapéutica disponible o para aquellos pacientes que permanecen con dispositivos invasivos colonizados y que por esa razón no consiguen controlar el proceso infeccioso".

Tantos fagos como granos de arena en el planeta

Durante su conferencia, la Dra. Gales recordó que los bacteriófagos son predadores naturales que infectan bacterias y arqueas, siendo altamente abundantes y diversos. Se ha dicho que vivimos en un "océano de fagos": con un número estimado de 1031 unidades, son las entidades biológicas más abundantes de la biosfera, "igual cantidad que los granos de arena" en el planeta, comparó.

"Están diseminados en todo el planeta, todos los ambientes, en el agua, en el suelo, en los alimentos, en los animales y en los humanos", describió Gagetti.

Pese a que los fagos se usaron para tratar con éxito una variedad de infecciones en las décadas de 1920 y 1930, el advenimiento de los antibióticos los hizo caer prácticamente en el olvido. Sin embargo, continuaron usándose en Europa del Este, sobre todo, en Rusia, Georgia y Polonia. Y más recientemente se sumaron centros en países como Bélgica y Estados Unidos.

La Dra. Gales mencionó un artículo de revisión que identificó reportes de casos y ensayos clínicos con terapias de fagos publicados entre 2005 y 2020 para infecciones sistémicas y en pulmones, uretra, hueso, articulaciones, ojo, oído, nariz, corazón, tracto digestivo, próstata y piel, administrados por vía oral, tópica, inhalatoria, intraoperatoria, intravenosa o rectal. Los principales microorganismos responsables fueron cepas resistentes de Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii y Enterococcus faecalis.

Una barrera para la fagoterapia es que por su carácter tan selectivo se requiere conocer con rapidez la etiología de la infección para luego identificar, aislar o eventualmente producir mediante ingeniería genética el bacteriófago específico en cantidad suficiente. En un centro de Estados Unidos que reportó la experiencia de los primeros 10 pacientes con infecciones bacterianas multirresistentes tratados por vía intravenosa con fagos bajo un protocolo de uso compasivo, la mediana del tiempo transcurrido desde que se requirió la terapia hasta que se logró administrar fue de 170,5 días, con un rango de 28 a 386.[1]

"Ese tiempo ha sido muy largo porque se necesitan hacer pruebas específicas para seleccionar los fagos que presentan actividad lítica contra el patógeno en cuestión. Y esa selección no siempre es fácil, porque los fagos seleccionados tienen que causar la muerte específica de la bacteria que causa la infección, pero no pueden incorporarse al ADN bacteriano, no pueden acarrear genes que codifiquen mecanismos de resistencia, factores de virulencia o genes responsables por la integración de otros genes al genoma viral", comentó la Dra. Gales a Medscape en español.

Una alternativa para acortar los tiempos consiste en "hacer cócteles (de distintos fagos) para poder ser productivos y atacar a distintas bacterias a la vez", destacó Gagetti.

De cualquier forma, los resultados del primer ensayo clínico en Europa sobre terapia con fagos (contra Pseudomonas aeruginosa en el tratamiento de quemaduras graves) sugiere que una mezcla fija de fagos no es estable ni efectiva y que "es mejor avanzar hacia la producción de una mezcla de fagos personalizada, para ser aplicada en muy poco tiempo", comentó uno de los investigadores.

Otras iniciativas contempladas consisten en crear centros de fagoterapia alrededor del mundo que posean fagos bien caracterizados y que podrían ser transferidos al centro o paciente que los necesite, apuntó la Dra. Gales.

¿Pueden inducir también resistencia?

De manera general, la terapia con fagos ha mostrado ser segura y bien tolerada, aseguró la Dra. Gales.

"Desafortunadamente, en algunos casos también se observó la ocurrencia de una respuesta inflamatoria sistémica después del inicio de esa terapia. Y también se ha reportado la aparición de resistencia bacteriana a fagos administrados", admitió a Medscape en español.

"Pero aquí también hay una peculiaridad: los fagos coevolucionan junto con las bacterias y así como la bacteria se vuelve resistente al fago, el fago también buscará un modo de evolucionar y escapar a los mecanismos de resistencia", añadió. Algo que un fármaco antimicrobiano no tiene posibilidades de hacer.

Durante su exposición, la Dra. Gales presentó resultados preclínicos promisorios (tanto in vitro como in vivo) de una terapia con un cóctel de fagos extraídos de líquidos cloacales contra la infección por Klebsiella pneumoniae ST16 (un preocupante linaje emergente en el sur de Asia, Sudamérica y Europa), incluyendo una posible actividad sinérgica con meropenem.

"Esperamos iniciar el estudio clínico entre el segundo semestre de 2022 y el primer semestre de 2023, porque estamos iniciando el trámite para la aprobación del ensayo junto con la Comisión Nacional de Ética en Investigación (CONEP) y viabilizando la producción de fagos libres de toxinas en cantidad suficiente para garantizar el tratamiento de los pacientes", anticipó a Medscape en español.

Otros expertos aclararon que la expansión de ensayos y nuevas evidencias sobre el empleo de fagos en infecciones multirresistentes de ninguna manera deberían relajar el esfuerzo por impulsar y sostener programas para el uso prudente de los antimicrobianos.

"Por un lado, los fagos no serían siempre un último recurso. Hay experiencias en Rusia con diarrea, para descolonizar pacientes o para disminuir la carga bacteriana de Escherichia coli enterohemorrágica, responsable del síndrome urémico hemolítico, en rodeos vacunos. Son una alternativa terapéutica para determinados casos, pero hay que recordar que existen infecciones para las cuales a priori los fagos no parecen ser efectivos, como endocarditis bacterianas o abscesos de órganos sólidos", señaló Horacio Lopardo, Ph. D., profesor consulto de Microbiología Clínica en la Facultad de Ciencias Exactas de la Universidad Nacional de La Plata, en La Plata, Argentina, quien hizo su trabajo de tesis doctoral en la década de 1970 con bacteriófagos.

Lopardo, también consultor honorario del Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan, en Buenos Aires, Argentina, añadió que la inocuidad de los fagos está garantizada por pacientes tratados en Georgia y Rusia desde la década de 1920, aunque deberían cumplir con las tres fases del desarrollo habitual de fármacos. En un editorial que publicó en 2017 en la Revista Argentina de Microbiología, afirmó que la necesidad de generar alternativas a la multirresistencia bacteriana obliga a revisar el pasado y acelerar su introducción en la clínica.

"Sigo creyendo lo mismo: la fagoterapia se debería incorporar a la práctica médica. Si las cosas se hacen correctamente no habría que temerle a la seguridad", enfatizó Lopardo a Medscape en español.

La Dra. Gales declaró participar en consejos asesores y/o recibir honorarios por conferencias de Entasis Therapeutics, Eurofarma, MSD, Pfizer, Sandoz, United Medical, Zambon y BioMerieux. Gagetti y Lopardo han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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