Estudio GALACTIC-HF: menos ictus con el activador de miosina en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida

Conflictos de interés

29 de noviembre de 2021

Algunos pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida no responden lo suficientemente bien ni siquiera a la "terapia de cuarteto", la combinación de fármacos de cuatro clases separadas recomendadas como agentes de primera línea para iniciarse temprano después del diagnóstico. Un miembro de otra clase de fármacos, tentativamente imaginado como una opción de segunda o tercera línea en tales casos, puede ofrecer un beneficio secundario novedoso más allá del efecto primario sobre la mortalidad o los eventos de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida observados en un ensayo grande de fase 3.[1]

El agente en investigación, omecamtiv mecarbil, también puede reducir el riesgo de ictus fatal o no fatal en estos pacientes, sugiere un nuevo análisis secundario del ensayo GALACTIC-HF, que asignó al azar a pacientes hospitalizados y ambulatorios con la enfermedad crónica.

El beneficio en los ictus puede haber sido el resultado, en parte, de otro hallazgo, la reducción del riesgo de fibrilación auricular o aleteo de nueva aparición (fibrilación auricular/fibrilación auricular 1) en los pacientes asignados al fármaco, descrito como un activador de miosina.

Los resultados apoyan a omecamtiv mecarbil como "un nuevo y emocionante abordaje potencial para disminuir el riesgo de ictus en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida", indicó el Dr. John R. Teerlink, de University of California San Francisco y San Francisco VA Medical Center, al presentar los resultados el 13 de noviembre durante el Congreso de la American Heart Association (AHA) de 2021.

"Hay algo que creo que es la parte más emocionante de esto, es eso", comentó el Dr. Teerlink a Medscape Noticias Médicas. Estos pacientes que desarrollan fibrilación auricular probablemente recibirían anticoagulación oral, "pero si hay una manera de disminuir su riesgo de ictus sin tener que usar un anticoagulante, eso para mí es realmente bastante convincente".

Los hallazgos ciertamente no son concluyentes, aunque los ictus se definieron y adjudicaron de forma prospectiva en GALAXY-HF, no formaban parte del criterio de desenlace principal, advirtió el Dr. Teerlink.

"Omecamtiv mecarbil no debería ser parte de los cuatro pilares. No salvó vidas", dijo, en referencia a la terapia de cuarteto que consiste en un receptor de angiotensina-inhibidor de neprilisina, un beta-bloqueante, un antagonista del receptor de mineralocorticoides y un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa de tipo 2.

Pero la evidencia es suficiente para decir que si se aprueba, omecamtiv mecarbil "debería agregarse en pacientes con fracciones de eyección del ventrículo izquierdo inferiores a 35% que se encuentran o están en proceso de iniciar, con los cuatro pilares. Creo que es apropiado que sea el primero del segundo nivel", destacó.

Menos ictus "tiene sentido"

Como se informó anteriormente, los pacientes en GALACTIC-HF asignados al fármaco mostraron una disminución modesta pero significativa de 8% en el riesgo de la variable principal del ensayo, eventos relacionados con insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular durante una mediana de 22 meses.

En el análisis actual, aquellos que tomaron omecamtiv mecarbil también se beneficiaron con una reducción de 35% en el riesgo de un primer ictus fatal o no fatal, en comparación con el grupo de control; el riesgo de ictus fatales se redujo en 44%.

Los hallazgos "tienen sentido" dados otros efectos aparentes del fármaco observados en sus ensayos, incluyendo menos fibrilación auricular/fibrilación auricular 1 de nueva aparición y signos de remodelación inversa, observó el Dr. Stephen J. Greene, del Duke Clinical Research Institute, en Durham, Estados Unidos.

"Creo que el jurado aún está deliberando y se necesita más investigación para solidificar el tema de la reducción de ictus. Pero al menos parece ser una señal muy fuerte", señaló.

El ictus es un criterio de desenlace muy relevante en la insuficiencia cardiaca "y no es algo que reciba mucha atención en los ensayos de insuficiencia cardiaca", dijo el Dr. Greene, que no es coautor de la publicación GALACTIC-HF. Entonces, para omecamtiv mecarbil, es al menos un indicador "para poder decir que potencialmente puede disminuir el riesgo de ictus".

Es una limitación importante que el análisis actual sea post hoc, enfatizó la Dra. Martha Gulati, de University of Arizona, en Phoenix, Estados Unidos, a Medscape Noticias Médicas. Pero "si los hallazgos de GALACTIC HF se confirman en grandes ensayos controlados aleatorizados prospectivos, este fármaco sería un agregado significativo a los tratamientos dirigidos recomendados por las guías clínicas para pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida".

Es probable que varios efectos contribuyan

El beneficio en los ictus observado que está asociado con menos casos de fibrilación auricular/fibrilación auricular 1 de nueva aparición en GALAXY-HF también puede deberse a la remodelación inversa ventricular en omecamtiv mecarbil evidenciada en el estudio y en los ensayos anteriores ATOMIC-AHF y COSMIC-HF. También hubo sugerencias de que el fármaco mejora la fracción de eyección, los niveles de péptidos natriuréticos y el impulso simpático.

"La disminución en la frecuencia de la fibrilación auricular es probablemente el mecanismo principal, pero la insuficiencia cardiaca es un estado protrombótico incluso en ausencia de fibrilación auricular", anotó la Dra. Gulati. Por tanto, la reducción del riesgo de ictus también puede derivarse de forma independiente de los cambios estructurales y fisiológicos observados.

Omecamtiv mecarbil fortalece la fuerza contráctil ventricular estabilizando la miosina en el estado previo al ictus, que aumenta la cantidad de miosina preparada que puede unirse a los filamentos de actina, un mecanismo que lo distingue de los agentes inotrópicos positivos convencionales.

No está aprobado en ninguna parte, pero es probable que los reguladores de Estados Unidos pronto lo revisen después de más de una década de prometedores ensayos clínicos de fases 2 y 3.

GALAXY-HF ingresó a 8.256 pacientes en tratamiento farmacológico estándar para insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida crónica y fracciones de eyección del ventrículo izquierdo no superiores a 35% que fueron hospitalizados u hospitalizados en el último año o requirieron una visita al Departamento de Urgencias por insuficiencia cardiaca. Aproximadamente 53% estaba en la clase 2 de la clasificación funcional de la insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association (NYHA), 44% en la clase 3 y el resto en la clase 4.

El beneficio observado en todo el ensayo fue "sustancialmente mejor en pacientes que tienen algún otro factor de riesgo", observó el Dr. Teerlink. El ensayo sugiere que se obtiene "un mejor rendimiento por su inversión", por ejemplo, en pacientes con fracciones de eyección inferiores a 30%, al menos en la clase 3 de la NYHA, o con péptidos natriuréticos considerablemente elevados más allá de los requisitos de los criterios de ingreso, anotó.

"Necesitamos tener tantas opciones terapéuticas como sea posible, porque a veces los pacientes no toleran otros tratamientos. En GALACTIC-HF hubo poco efecto de omecamtiv mecarbil sobre la presión arterial o efectos adversos sobre la función renal y los beneficios parecían más pronunciados en pacientes más enfermos", observó el Dr. Greene.

"Por tanto, potencialmente, en los pacientes que necesitan más ayuda es donde este fármaco parece ser seguro, bien tolerado y útil".

En el análisis actual hubo 194 primeros ictus fatales o no fatales, pero el hazard ratio (HR) para ese criterio de desenlace entre los que tomaban omecamtiv mecarbil fue de 0,65 (intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 0,49 a 0,87; p = 0,004). El hazard ratio fue de 0,56 (IC 95%: 0,31 a 0,99; p = 0,048) para el ictus mortal por sí solo.

El hazard ratio de ictus fatal o no fatal entre los 754 pacientes del ensayo con antecedentes de ictus fue de 0,23 (IC 95%: 0,09 a 0,56; p = 0,001) y no fue significativo para aquellos sin antecedentes de ictus.

El riesgo de fibrilación auricular/fibrilación auricular 1 de nueva aparición se redujo en con omecamtiv mecarbil de manera que el hazard ratio fue de 0,70 (IC 95%: 0,50 a 0,99; p = 0,044) entre los pacientes sin dicha arritmia documentada al inicio del estudio y 0,60 (IC 95%: 0,37 a 1,00; p = 0,048) para aquellos sin ningún historial de fibrilación auricular/fibrilación auricular 1, informó el Dr. Teerlink.

Añadió que es importante destacar para el contexto que la fibrilación auricular/fibrilación auricular 1 de nueva aparición se documentó como un evento adverso grave, "por lo que incluyó solo los eventos que requirieron hospitalización o intervención".

Con el enfoque actual del campo en los cuatro pilares de la terapia médica hazard ratio y cómo asegurarlos para los pacientes, "tenemos que seguir enfocándonos en el riesgo residual que enfrentan los pacientes con insuficiencia cardiaca incluso a pesar de estar muy bien tratados", destacó el Dr. Greene.

"Creo que los fármacos como omecamtiv mecarbil serán útiles para que los pacientes reduzcan ese riesgo residual y para los pacientes que no pueden tolerar algunas de nuestras otras terapias para la insuficiencia cardiaca, dado que este fármaco en particular es especialmente bien tolerado", finalizó.

GALAXY-HF recibió apoyo de Amgen, Cytokinetics y Servier. El Dr. Teerlink declaró recibir honorarios de consultoría de Abbott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cytokinetics, Medtronic, Merck, Novartis, Servier, Verily y Windtree Therapeutics y tener contratos de investigación con Abbott, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cytokinetics, Medtronic, Novartis y Windtree Therapeutics. Los conflictos de interés de los otros autores de los ensayos se encuentran en el informe principal. El Dr. Greene declaró tener las relaciones con Amgen, Cytokinetics y Merck y recibir apoyo a la investigación de Amgen, AstraZeneca, Amgen, Bristol-Myers Squibb y Novartis. La Dra. Gulati ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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