Investigación en obesidad: el nexo con el deterioro cognitivo y la adipogénesis marcan la "hoja de ruta"

MADRID, ESP. El impacto que la obesidad tiene en relación al deterioro cognitivo, los hallazgos más recientes aportados desde la perspectiva de la investigación traslacional sobre el conocimiento del tejido adiposo disfuncional y las nuevas evidencias respecto al rol de los genes, especialmente en el caso de la población infantil, centraron la sesión sobre los avances en obesidad celebrada en el marco del 62 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN).

"La grasa es una toxina cerebral muy potente y la obesidad supone un factor de riesgo del deterioro cognitivo leve". Con esta afirmación, la Dra. Andreea Ciudin, endrocrinóloga del Hospital Universitario Vall d’Hebron-Instituto de Investigación (VHIR), de Barcelona, inició su repaso a las últimas evidencias sobre el nexo existente entre obesidad y deterioro cognitivo leve, al que definió como un estado funcionalmente normal/aparentemente normal, pero con pruebas neuropsicológicas alteradas, "de ahí la necesidad de diagnosticarlo a tiempo", afirmó.

"Se sabe que 20,8% de la población con obesidad presenta alguna alteración psiquiátrica del tipo depresión, trastorno por déficit de atención/hiperactividad o trastorno bipolar, que la obesidad se asocia con el deterioro cognitivo leve, incluso en las edades más jóvenes y que las alteraciones cerebrales relacionadas con la obesidad comienzan en fases muy precoces y pueden progresar a demencia, en particular de tipo de enfermedad de Alzheimer, es decir, amnésica", apuntó la Dra. Ciudin.

Para ilustrar estas evidencias la especialista aludió a varios estudios que abordaron la relación entre la obesidad y las distintas funciones cognitivas enfocados en diferentes segmentos de edad.

"En niños con obesidad se ha visto una alteración en la percepción visuoespacial y la función ejecutiva. Otro estudio llevado a cabo en adolescentes (mayores de 14 años), en el que se compararon sujetos normoponderales con los que tenían obesidad, demostró que estos últimos presentaban una alteración en la atención, pero no en la memoria. Asimismo, en adultos jóvenes (22 años) con obesidad de tipo 1 (índice de masa corporal [IMC]: 31) se ha constatado un retraso en el tiempo de reacción (función ejecutiva y atención), mientras que otros trabajos han reflejado que en pacientes con obesidad y sobrepeso hay diferencias en cuanto a la memoria de trabajo, revelando una peor función ejecutiva en los sujetos con sobrepeso", comentó la Dra. Ciudin, quien añadió que el análisis general de la evolución de estos pacientes pone en evidencia cómo la obesidad aumenta el riesgo de demencia, tanto de tipo Alzheimer como de otro.

La "pista" de la diabetes y la resistencia a la insulina

La experta agregó: "Los mecanismos por los que la obesidad induce deterioro cognitivo son similares a los presentes en la diabetes de tipo 2, siendo el mecanismo fisiopatológico central la resistencia a la insulina, relacionada a su vez con alteraciones funcionales (aumento de permeabilidad de la sustancia blanca) y estructurales (activación glial, neurodegeneración en fases más avanzadas)".

"Esta base aportada por las evidencias sobre el nexo entre diabetes y deterioro cognitivo plantea el reto de analizar qué ocurre en el caso de la obesidad, sabiendo que al igual que en la diabetes, tiene en común con la enfermedad de Alzheimer determinadas situaciones: insulinorresistencia, inflamación, estrés oxidativo y productos avanzados de glicooxidación (AGES-RAGES). Concretamente, el objetivo pasa por comprobar si la obesidad produce el mismo efecto a nivel cerebral en forma de glicosis cortical, depósito amiloide, atrofia del hipocampo y neurodegeneración y así lo han demostrado varios estudios. Se ha visto, por ejemplo, que la obesidad, sobre todo la visceral, se asocia con un aumento de las hiperintensidades de la sustancia blanca mediado por citoquinas proinflamatorias".

¿Puede el estilo de vida revertir el impacto a nivel cerebral?

La Dra. Ciudin señaló que estos datos, a su vez, han llevado a los especialistas implicados en esta línea de investigación a plantearse la pregunta de que si al cambiar el estado de un cerebro "obeso" (a través del estilo de vida, tipo de dieta, etcétera) se pueden obtener mejoras: "No tengo la respuesta, pero se han llevado a cabo estudios que analizan en concreto el impacto de la cirugía bariátrica en este sentido y que apuntan a que dos años después de realizar la intervención, se observan mejoras en la función cognitiva".

En este contexto se encuadra la investigación que actualmente realiza el equipo de la Dra. Ciudin, el estudio PREDIBAR, cuyo objetivo es la identificación de biomarcadores de respuesta tras la cirugía bariátrica en pacientes con obesidad mórbida: "En este trabajo se evaluó la función cognitiva de los pacientes con obesidad comparándola con el grupo de control, utilizando para ello la microperimetría de retina. Se ha visto que en los pacientes con obesidad mórbida a nivel basal hay un deterioro cognitivo leve, con alteración de los dominios que dependen de la sustancia blanca, esto es, la función ejecutiva visuoespacial, la atención y el recuerdo diferido".

"Además en estos pacientes existe una resistencia a la insulina mayor a 3,2, tanto en personas con diabetes como en quienes no la tienen y una alteración en la fijación de la mirada, pero no en la sensibilidad de la retina, lo que apoya la idea del papel que juega la sustancia blanca y no tanto la neurodegeneración, en el nexo entre la obesidad y el deterioro cognitivo".

La Dra. Ciudin comentó algunos resultados preliminares del estudio PREDIBAR, en el que participan cerca de 200 pacientes que fueron sometidos a una cirugía bariátrica entre septiembre de 2018 y septiembre de 2019. "Un año después de la intervención se vio un empeoramiento de la atención y la percepción visuoespacial, así como de la fijación de la mirada, mientras que la resistencia a la insulina se normalizó".

La especialista añadió que las posibles explicaciones a estos datos preliminares pueden encontrarse en que la función visuoespacial ejecutiva y la atención dependen de las fibras nerviosas que interconectan los núcleos cerebrales, mientras que el recuerdo diferido depende de la red neuronal, la cual se ha visto que podría alterarse en situación de resistencia a la insulina. "Esto nos lleva a plantearnos que distintas zonas cerebrales responden de forma diferente en el caso de la obesidad. Queda por dilucidar el papel de la pérdida de peso en la evolución de la función cognitiva en estos pacientes, aunque sin duda los esfuerzos en este sentido deben centrarse en prevenir que lleguen a esta situación de obesidad", destacó.

Objetivo: "descifrar" el tejido adiposo disfuncional

La Dra. Mar Malagón, directora del Grupo de Investigación sobre Metabolismo y Diferenciación Adipocitaria. Síndrome Metabólico del IMIBIC, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica, de Córdoba, abordó los principales avances en la investigación traslacional en obesidad, que se centran principalmente en el tejido adiposo disfuncional.

"El tejido adiposo es extraordinario, porque es el responsable de proporcionar energía al resto de los órganos y de coordinar su funcionamiento mediante la secreción de adipoquinas de manera ajustada al estado energético de los individuos", afirmó.

Asimismo, añadió que en la actualidad se sabe que en el epicentro de la obesidad se encuentra el tejido adiposo disfuncional, una evidencia que analizó más a fondo en su intervención: "En obesidad el tejido adiposo es disfuncional porque las células se convierten en disfuncionales, produciéndose distintos procesos patogénicos que alteran su actividad. Por ejemplo, muchos de los procesos implicados en el envejecimiento y en el desarrollo de enfermedades como el cáncer también ocurren en el tejido adiposo cuando hay obesidad y esto es lo que nos ha enseñado la investigación traslacional en los últimos tiempos".

La especialista describió cuáles son estos procesos: secreción alterada de adipoquinas, alteraciones de lípidos y metabolitos; inflamación, fibrosis e hipoxia y estrés oxidativo. "El reto al que se enfrenta ahora la investigación traslacional es saber por qué se presentan estos procesos patogénicos y cómo se pueden controlar".

La Dra.Malagón valoró el rol que desempeña el proceso de adipogénesis, "el cual está directamente implicado en la salud metabólica, ya que permite reemplazar los adipocitos maduros disfuncionales y también ampliar el número de adipocitos en el tejido, favoreciendo así que los lípidos permanezcan en el tejido adiposo sin pasar a localizaciones ectópicas, en las que pueden dar lugar a situaciones patológicas".

La especialista añadió: "En este contexto tienen especial interés los precursores de los adipocitos o preadipocitos, que son células relativamente simples que sufren un proceso de adipogénesis en el que intervienen factores de transcripción de manera seriada que los transforman en células acumuladoras de lípidos o adipocitos maduros. Existe un gran interés en esta línea porque una buena adipogénesis se relaciona con el mantenimiento de la salud metabólica".

Estudios genéticos: cuándo, cómo y por qué

Finalmente, el Dr. Jesús Argente, pediatra del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, de Madrid, habló sobre los diferentes tipos de obesidad infantil en general y de aquellos que se presentan de forma muy precoz en particular, "es decir, aquellas obesidades que se inician antes de los tres años de vida".

El Dr. Argente destacó que hay distintos aspectos (no solo los genéticos) implicados en estos tipos de obesidad que se caracterizan por ser muy graves (por encima de tres desviaciones estándar) y presentar hiperfagia y comentó los ensayos clínicos que actualmente se están realizando mediante agonistas de melanocortina para su tratamiento, "algo que sin duda alguna supondrá un gran avance en la aproximación clínica al niño con obesidad monogénica", afirmó.

Asimismo, se centró en el infradiagnóstico que existe respecto a las enfermedades genéticas asociadas a la obesidad y habló del papel que juegan los estudios genéticos, explicando en qué situaciones tiene sentido llevarlos a cabo: "Están indicados cuando hay una historia de obesidad grave de inicio precoz (antes de los 3 a 5 años); si se trata de una obesidad de etiología sindrómica (anomalías del neurodesarrollo); cuando hay una historia de hambre insaciable (hiperfagia) y si existe una historia familiar de obesidad grave".

En cuanto a las expectativas que se deben transmitir al paciente respecto a qué puede esperar de estos estudios genéticos, el especialista señaló que estos deben proporcionar información sobre la causa de la obesidad, sobre el tratamiento e identificar la elección de ensayos clínicos, "pero es muy importante dejarle claro que no se le puede garantizar un diagnóstico de certeza a priori y también que no se podrá disponer de un tratamiento eficaz una vez que se obtengan los resultados genéticos".

Los doctores Ciudin, Malagón y Argente han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figuras 1 y 2: Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN)

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Citar este artículo: Investigación en obesidad: el nexo con el deterioro cognitivo y la adipogénesis marcan la "hoja de ruta" - Medscape - 24 de nov de 2021.