Inflamación y secuenciación celular, retos punteros en investigación cardiovascular

MADRID, ESP. Vivimos en un ambiente proinflamatorio, reto importante para el estudio cardiovascular y la contaminación atmosférica es buena prueba de ello, hasta el punto de que la investigación la consolida como un nuevo factor de riesgo cardiovascular.^[1] Otro reto es el análisis de la secuenciación celular que transformará en pocos años la práctica clínica.

En el marco del Congreso Sociedad Española de Cardiología (SEC 2021) tuvo lugar una mesa sobre próximos retos en investigación cardiovascular, donde el Dr. Alberto Cecconi, cardiólogo del Hospital Universitario de La Princesa de Madrid, habló de la evidencia que confirma a la inflamación como nuevo objetivo terapéutico.

El riesgo de inflamación vascular está presente en nuestras vidas, la propia contaminación del aire se asocia con eventos isquémicos, en concreto a infartos de miocardio de peor pronóstico, tras la exposición a partículas inferiores a 2,5 micras de diámetro. "Desde los alveolos estas partículas se distribuyen a nivel sistémico y cuando vemos los efectos nocivos la patología pulmonar es menos relevante que la cardiovascular, siendo la cardiopatía isquémica su principal manifestación", indicó el Dr. Cecconi.

La contaminación más nociva que el tabaco

Se estima que en la Unión Europea hay 260.000 decesos anuales vinculados a la contaminación del aire, superando los fallecimientos causados por el tabaco, por lo cual se realizó un estudio en el Hospital de La Princesa, actualmente bajo revisión por pares, para investigar si una corta exposición previa (24 horas) a estas partículas en pacientes que ingresan por cardiopatía isquémica podría modular la inflamación, en términos de células inflamatorias circulantes y microARN.

"Sobre 249 pacientes vimos que a mayor exposición a estas partículas en el día previo al ingreso había un descenso de las células T reguladoras y de la expresión del receptor CD69 (a menor expresión mayor aterosclerosis subclínica)", señaló el Dr. Cecconi. Se detectaron 9 microARN, de los cuales la mitad se vinculaba con el sistema inflamatorio y la otra mitad con el sistema cardiovascular. "Al centrar nuestro análisis en los pacientes con infarto agudo con elevación del segmento ST, detectamos microARN más específicos para este tipo de infarto agudo de miocardio. Cabe destacar que el Let-7 se relaciona con angiogénesis, isquemia, arritmias y activación plaquetaria y el miR 146a se activa con el factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-1 beta muy vinculadas a la aterosclerosis", destacó el experto.

La inseguridad de un nivel seguro

El Dr. Cecconi mencionó un estudio realizado en Boston, Estados Unidos, con niveles de contaminación parecidos a los de Madrid, donde pacientes fueron sometidos a esas partículas, a niveles que la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera seguros (menos de 10 µg/m³), para ver si los pacientes expuestos en la parte alta del rango normal tenían más inflamación sistémica y vascular y si esta se podía relacionar con eventos clínicos en el seguimiento. Se confirmaron una marcada actividad leucopoyética y activación de los leucocitos a nivel de la pared vascular en los pacientes de rango normal alto de exposición frente a los de baja exposición, con un peor pronóstico cardiovascular en su seguimiento.

Confinamiento purificador ambiental

Otro dato importante que nos dejó el confinamiento vivido con la COVID-19 fue observar qué ocurre cuando se reducen los niveles de contaminación del aire. Un registro multicéntrico francés comparó la tasa de ingresos por infarto agudo de miocardio en los meses previo y posterior al confinamiento y apreció una reducción en los ingresos por infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST de 24% y de 35% por infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST.

"Es verdad que en el periodo de confinamiento los pacientes acudieron menos al hospital y eso se vio en la primera semana, pero a partir de la segunda semana, la incidencia de paradas cardiacas extrahospitalarias era similar a las semanas preconfinamiento", aclaró el cardiólogo.

Emerge un nuevo factor de riesgo

El Dr. Cecconi reflexionó sobre el entorno en que vivimos y las leyes que nos rigen; "hasta 2021 recomendaban estar expuesto a una concentración de estas partículas menor de 10 µg/m³; algunos países eran más estrictos a la recomendación de la OMS, otros la cumplían y la Unión Europea establecía la cifra muy por encima de la recomendación (en 25). En septiembre de 2021, por la evidencia científica se ha situado la cifra en menos de 5".

En cuanto a los retos futuros, el experto apuntó "encontrar una modulación de la inflamación más eficaz y segura. Integrar los datos de contaminación en los factores de riesgo cardiovasculares, datos públicos y de fácil acceso que solo habría que integrar en nuestros estudios. También concientizar/presionar para la reducción de la contaminación del aire".

Modula la aterosclerosis establecida

Por otra parte, se ha constatado que colchicina puede actuar en todas las fases de la inflamación dentro de la placa aterosclerótica, lo que llevó a ensayos clínicos en infarto de miocardio (COLCOT) y en cardiopatía isquémica estable (LoDoCo2), demostrando en ambos un claro beneficio clínico.

"En el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares realizamos un estudio que permitiera entender cómo actúa en vivo colchicina en un modelo animal de aterosclerosis inducida", señaló el Dr. Cecconi.^[2]

En la semana 18 se aleatorizaron los animales para recibir el fármaco o placebo, con resonancia y tomografía por emisión de positrones previos, para comparar las mismas pruebas en la semana 36 con muestras para histología y también tomografía de coherencia óptica (OCT). "Vimos una diferencia entre ambos grupos en volúmenes de pared, con lo que este fármaco podía influir en la carga aterosclerótica y además es capaz de modular una ateroesclerosis ya establecida".

El cardiólogo agregó: "Tenemos un fármaco antiinflamatorio para prevención de eventos cardiovasculares en prevención secundaria, para pacientes en los que los factores de riesgo no han sido adecuadamente controlados o que siguen presentando eventos clínicos a pesar de su buen control".

Secuenciación de célula única

El Dr. Felipe Prósper, de la Clínica Universidad de Navarra, expuso un tema titulado El gran poder de la célula: secuenciación de célula única. Explicó de forma muy práctica las utilidades y limitaciones para que esta tecnología nos ayude en el futuro en la práctica clínica.

El experto se centró en el análisis del transcriptoma de célula única, que de forma muy simplificada se basa en microfluídica, emulsión de pequeñas bolitas de gel que permiten incorporar en cada una de ellas una única célula, esas esferas están marcadas con un código de barras y generan una serie de librerías de secuenciación, que luego se pueden secuenciar y ver la expresión transcripcional de cada una de esas células.

Esencial para una medicina de precisión

"Su utilidad consiste en poder identificar nuevas poblaciones celulares con características específicas y también entender cómo las distintas poblaciones celulares interaccionan entre sí y de que manera se regulan para ser lo que son, así como para entender la evolución a los distintos estadios de una célula que es lo que se denomina trayectorias. Todas estas tecnologías una vez implementadas serán esenciales para lo que es la medicina de precisión y personalizada", señaló el Dr. Prósper.

Como ejemplo se refirió a un estudio de su laboratorio, con "corazones de ratón que infartamos y sometimos a los fibroblastos de estos animales en distintos tiempos a una de estas técnicas (análisis de ARN de célula única).^[3] Esto nos permitió identificar muchas poblaciones de fibroblastos diferentes", una de ellas que basalmente casi no tiene células que aumenta mucho progresivamente hasta los 30 días, son los fibroblastos reparadores cardiacos que tienen un perfil transcripcional específico y marcadores diferentes de otros fibroblastos cardiacos. "Este tipo de estudios ha llevado a estudiar y entender también los miocitos cardiacos, viendo muchas poblaciones con distintas funciones metabólicas, así como las células endoteliales", agregó el Dr. Prósper.

Manejar los factores transcripcionales

Los factores transcripcionales también nos permiten entender cómo se regulan las células, qué factores transcripcionales condicionan que aparezca un subtipo u otro. "Si volvemos a los fibroblastos reparadores, lo que hemos podido ver es que hace que no estén en un corazón sano y cómo empiezan a regularse y activarse a medida que pasa el tiempo después del infarto. Hay ciertos factores transcripcionales que son clave a la hora de activar y producir este tipo de células".

Un tercer concepto es poder analizar en un único punto un conjunto de células únicas y establecer las trayectorias de esas células, definir cómo van a diferenciarse hacia una subpoblación concreta, lo que permitirá conocer el origen de una célula.

Limitaciones: traslado a la clínica y costos

Pero no todo son bondades, estas técnicas tienen sus limitaciones, la más importante es que todavía es difícil su traslado a la práctica clínica. Otra limitación también relevante es su costo: secuenciar aproximadamente 10.000 células cuesta cerca de 4.000 euros, básicamente medio euro por célula que queremos secuenciar. Además, todos estos estudios requieren más de una validación biológica para darle un sentido estricto de lo estudiado. También al ser un fluido desconocemos la localización espacial, lo que topológicamente las células se relacionan con otro tipo de células. Otra limitación es que se depende del análisis computacional y esto precisa una transformación de los laboratorios.

Al final hay que ver qué importancia biológica tienen estos estudios dijo el Dr. Prósper, "volviendo a los fibroblastos CRF de nuestro estudio, impedimos que se desarrollen o se reproduzcan tras el infarto por medio de una serie de estrategias genómicas y vimos que tienen un papel muy importante en el proceso de fibrosis y reparación del infarto, cuando no se producen, los animales experimentales fallecen de forma mucho más precoz".

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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figura 1: Dr. Javier Cotelo
Figura 2: Clínica Universidad de Navarra

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Citar este artículo: Inflamación y secuenciación celular, retos punteros en investigación cardiovascular - Medscape - 16 de nov de 2021.