Pretratamiento con L-arginina oral aumenta efectos de la radiación en metástasis cerebrales inoperables: estudio

Matías A. Loewy 

5 de noviembre de 2021

BUENOS AIRES, ARG. El pretratamiento oral con dosis farmacológicas de L-arginina aumenta la radiosensibilidad de metástasis cerebrales inoperables de tumores sólidos, mejorando el control local de la enfermedad y abriendo, quizás, una posible alternativa comparativamente económica para optimizar los resultados de la radioterapia en tumores primarios o metastásicos en otras localizaciones o incluso los de otras modalidades de tratamiento, según un estudio publicado hoy en Science Advances.[1]

Dr. Leandro Cerchietti

"La magnitud del resultado fue sorpresiva porque las metástasis cerebrales inoperables representan una complicación grave de la enfermedad, con gran impacto en la calidad de vida —por los síntomas que ocasiona— y escasa sobrevida. Además, en un contexto donde otros radiosensibilizantes investigados en estudios previos habían resultado demasiado tóxicos y/o poco efectivos para extenderlos a la práctica clínica", señaló a Medscape en español el líder de la investigación, Dr. Leandro Cerchietti, de la División de Hematología y Oncología de Weill Cornell Medicine de Cornell University, en Nueva York, Estados Unidos.

Dra. Mónica Castro

El nuevo trabajo, realizado en conjunto con investigadores de otros centros de Estados Unidos y Argentina, combina estudios en ratones de laboratorio y otros metabólicos, vasculares y preliminares de eficacia y seguridad en pacientes humanos, lo que representa un buen ejemplo de investigación traslacional "que permite integrar una observación del ámbito clínico con hallazgos de los estudios funcionales en modelos preclínicos", dijo a Medscape en español una de los dos primeros autores, Dra. Mónica Castro, jefa de la Unidad de Investigación Traslacional del Instituto de Oncología Roffo, que depende de la Universidad de Buenos Aires, en Buenos Aires, Argentina.

En el ensayo clínico principal, que el Dr. Cerchietti describió como de fases 1/2, 63 pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos, como cáncer de pulmón de células no pequeñas (51%), cáncer de mama triple negativo (21%) y melanoma (8%), fueron aleatorizados para recibir un pretratamiento con 10 gramos de L-arginina oral o placebo antes de cada una de las 20 fracciones de radiación de la radioterapia cerebral total de 32 Gy, seguida por un refuerzo (boost) de 22,4 Gy con el mismo esquema de fraccionamiento. Para comparar las respuestas, los investigadores usaron el test exacto de Fisher o la prueba de Mantel-Cox. 

La mayoría de los pacientes tenían tumor primario incontrolable, múltiples sitios metastásicos y múltiples metástasis cerebrales. Y la mediana de seguimiento después del final del tratamiento fue de 5 meses (rango: 1 a 55 meses).

La L-arginina fue bien tolerada y no mostró eventos adversos en el corto y largo plazo (más de 6 meses). La tasa global de respuesta fue de 22% en la rama placebo y 77,4% en la de L-arginina (< 0,001), mientras que la tasa de respuesta sintomática fue respectivamente de 50% y 93,5% (= 0,002).

La proporción de pacientes pretratados con L-arginina que tuvieron respuesta neurológica completa (29%) triplicó a la de quienes recibieron placebo (9,4%), aunque sin alcanzar significación estadística (= 0,059).  Esto se tradujo en que hubo cuatro veces más pacientes libres de progresión neurológica a los 6 meses en el grupo de L-arginina (82%) respecto del grupo placebo (20%) (< 0,0001).

La mediana de la sobrevida libre de progresión fue 2 meses (0 a 4 meses) en el grupo placebo y 5 meses (4 a 6 meses) en el de L-arginina (= 0,0007), aunque la mayoría de quienes fallecieron en este último grupo fue por causa de la progresión de enfermedad extracraneal, notaron los autores.

"Este estudio demuestra que, bajo estas condiciones de uso, la L-arginina en dosis farmacológicas es un tratamiento efectivo y seguro en el sentido que no aumenta los efectos adversos de la radioterapia", resumió el Dr. Cerchietti.

Tumores "adictos" a nutrientes

L-arginina, utilizado popularmente como suplemento para la disfunción eréctil y la falta de libido, es un sustrato de la enzima óxido nítrico sintasa para la producción en los tejidos de óxido nítrico, un gas que en concentraciones relativamente altas ha mostrado en modelos preclínicos y en pacientes con tumores sólidos inducir la sensibilización de tumores a la quimioterapia y la radioterapia.

El nuevo estudio ayuda a clarificar su rol. El Dr. Cerchietti explicó a Medscape en español que los tumores se hacen "adictos" a ciertos nutrientes, como la glucosa, que usan para crecer y producir otras células tumorales, así como para reparar ciertas moléculas que se pueden dañar por el tratamiento.

En el consumo de glucosa las células tumorales desechan lactato como producto resultante. Además, expresan proteínas como óxido nítrico sintasa 2 que les sirven para mantenerse y proliferar, aunque demasiada actividad de esta enzima resulta tóxica y causa estrés celular, dijo. 

"Lo que L-arginina hace es superactivar la óxido nítrico sintasa 2 y causar estrés celular, haciendo que la célula tumoral deje de consumir glucosa (y desechar lactato) y pierda la capacidad de repararse y proliferar. Si en ese punto se administra radiación, el efecto de los rayos se amplifica y ocasiona que la célula tumoral muera. En otras palabras, la célula es metabólicamente más sensible al efecto antitumoral de la radioterapia", interpretó el Dr. Cerchietti.

Entender el mecanismo del efecto radiosensibilizante tiene implicancia en cómo se podría utilizar esta intervención para obtener los máximos beneficios.

"Por ejemplo, el estrés celular de L-arginina a la célula tumoral dura más o menos una hora, y en ese lapso se debe administrar la radiación. Además, sirve para entender porque hay sensibilización en la célula tumoral, pero no en otras células, lo que ayuda a disminuir las chances de efectos tóxicos y, además, no alterar la actividad de células inmunes que atacan el tumor. De hecho, estamos ahora estudiando cómo usar este mecanismo para aumentar el efecto de inmunoterapias en lugar de usar radiación", destacó el Dr. Cerchietti.

Cerca de 90% de los pacientes con metástasis cerebrales por cánceres de mama y pulmón expresan la óxido nítrico sintasa 2 y serían candidatos a la radiosensibilización con L-arginina, planteó el Dr. Cerchietti. De todos modos, el ensayo fue definido como una "prueba de concepto" y todavía se requiere más evidencia para implementar de rutina el pretratamiento en la práctica clínica, aclararon los investigadores.

Los hallazgos "deberían replicarse a mayor escala para poder extender las conclusiones al ámbito clínico. De todas formas, abre un panorama interesante no solo como tratamiento adjunto a la radioterapia sino a otras modalidades como la inmunomodulación", manifestó la Dra. Castro.

El Dr. Cerchietti anticipó nuevos ensayos clínicos en pacientes con otras características (por ejemplo, con reaparición de metástasis después de la cirugía) o con diferentes modalidades de radioterapia. Y también puntualizó que otros tumores que expresen óxido nítrico sintasa 2 o aquellos en que disminuya el lactato con la administración de L-arginina (lo que puede determinarse de manera no invasiva mediante resonancia magnética de imágenes) "también podrían beneficiarse de este enfoque, lo que incluye tumores metastásicos en otras localizaciones y tumores primarios en los cuales la radioterapia tiene un rol terapéutico", aunque se requieren estudios para confirmarlo.

Consultado por Medscape en español, el Dr. Alejandro Muggeri, oncólogo especialista en tumores y metástasis cerebrales del Instituto FLENI y la Fundación Favaloro, ambos en Buenos Aires, quien no participó del estudio, afirmó que el uso de L-arginina como radiosensibilizante aparece como "muy prometedor".  Y se preguntó si no tendría también utilidad para potenciar las radiocirugías, que es "lo que se tiende a usar cuando hay menos de 15 metástasis cerebrales".

De todos modos, para hacer una valoración más exhaustiva del ensayo clínico, el Dr. Muggeri dijo que sería necesario conocer más datos de los participantes de los grupos L-arginina y placebo, como el número de metástasis cerebrales, la edad de los pacientes o el estado funcional de Karnofsky, que son todos factores pronósticos. "Se necesitan más estudios, y ojalá que los resultados sean buenos", se esperanzó.

El Dr. Cerchietti ha recibido financiamiento de BMS para trabajos no relacionados y tiene una patente conferida a Cornell University en conexión con este estudio.  Los doctores Castro y Muggeri declararon no tener conflictos económicos de interés pertinentes.

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