Nuevo estudio informa que fluvoxamina reduce la posibilidad de hospitalización por COVID-19

Monica Tarantino

Conflictos de interés

31 de octubre de 2021

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Desde el comienzo de la pandemia, los investigadores han estado probando el uso de medicamentos nuevos o con otras indicaciones (off-label) para el tratamiento de la COVID-19. La mayoría de estos fármacos se descartan por falta de eficacia o por efectos ínfimos contra la enfermedad, pero de vez en cuando destaca uno.

Este es el caso de fluvoxamina, utilizada durante décadas en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas. Este inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) y agonista del receptor sigma 1 ha mostrado resultados prometedores contra la COVID-19 en estudios pequeños. ;El 27 de octubre The Lancet Global Health publicó los resultados del primer gran ensayo clínico aleatorizado para evaluar su eficacia en pacientes ambulatorios con COVID-19 agudo.[1]

El estudio TOGETHER informó que la administración de fluvoxamina durante 10 días en pacientes con COVID-19 se asoció con una reducción del riesgo relativo de aparición del criterio de valoración principal del estudio: hospitalización, definida como estancia prolongada en el Servicio de Urgencias (> 6 horas) o necesidad de traslado a un hospital de tercer nivel para manejo de COVID-19. Según el estudio, se identificó una reducción de 32% en el riesgo relativo y de 5% en el riesgo absoluto del criterio de valoración principal, un dato clínicamente relevante.

Los investigadores reclutaron pacientes de 11 centros brasileños. Los participantes incluidos tenían una enfermedad aguda similar a la gripe y un resultado positivo para la infección por SARS-CoV-2, y con al menos un trastorno de progesión a alto riesgo de COVID-19 grave, como comorbilidades. Se excluyó a aquellos bajo tratamiento con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina tratamiento previo de SARS-CoV-2 en el medio hospitalario y disnea secundaria a otra afección respiratoria crónica o infección. Los participantes recibieron el tratamiento estándar recomendado por el sistema de salud pública en sus ciudades.

De los 741 pacientes del grupo de fluvoxamina, 79 requirieron atención médica durante más de seis horas o fueron hospitalizados. En el grupo de control, 119 de los 756 participantes requirieron atención médica durante más de seis horas o fueron hospitalizados. Los participantes fueron seguidos durante 28 días.

Bajo la coordinación de investigadores canadienses y brasileños, el grupo del estudio que evaluó fluvoxamina también contó con la colaboración de investigadores de la University of Washington, en San Luis, Estados Unidos, donde se realizó un estudio previo más pequeño, con 152 pacientes, para evaluar la reducción de carga viral y mejoría de los síntomas de la gripe.

Un subgrupo en Brasil

En general, desde el comienzo del estudio TOGETHER, ha habido aproximadamente 3.200 pacientes en dos protocolos; el primero, ahora completado, estudió hidroxicloroquina, lopinavir y ritonavir, fármacos que demostraron ser ineficaces contra la COVID-19. Un segundo protocolo, que está en curso, incluye seis fármacos (metformina, ivermectina, fluvoxamina, doxazosina e interferón lambda). El protocolo en cuestión fue diseñado para evaluar la eficacia de la fluvoxamina en la prevención de la progresión de la COVID-19 moderada en pacientes ambulatorios y la consiguiente necesidad de hospitalización de estos pacientes.

"Elegimos crear esta categoría intermedia porque vimos, en Brasil principalmente desde fines de marzo a julio, que el número de pacientes excedía la capacidad de manejo del sistema de salud. Esto sucedió en varias partes del país, con hospitales prácticamente llenos, sin camas para hospitalización, con listas de espera para el ingreso a terapia intensiva y pacientes que pasan cinco días con manejo en urgencias. Así, muchos pacientes que no fueron hospitalizados por falta de camas en terapia, si fueran atendidos hoy, lo serían", dijo a Medscape en portugués el Dr. Gilmar Reis, primer autor del estudio TOGETHER, quien dirige el centro de investigación en Minas Gerais, Brasil.

El grupo de Brasil se inició en enero, periodo en el que se comenzó la vacunación en el país, y se detuvo el 4 de agosto por decisión de un comité independiente. Durante este periodo, se modificaron los criterios de inclusión para permitir el ingreso de pacientes con la vacuna contra la COVID-19.

"Basándonos en datos de vacunas del mundo real, no hemos limitado la entrada de pacientes que recibieron la primera dosis de vacuna a las ciudades donde se incluyó a los pacientes. Un pequeño grupo, alrededor de 200, recibió las dos dosis", informó el Dr. Reis. Según el investigador, la tasa longitudinal de eventos no varió significativamente a lo largo de los meses: "Entre la primera y la segunda dosis, las tasas de complicaciones se mantuvieron altas entre los que presentaron COVID-19".

Acción de fluvoxamina en el manejo de la COVID-19

Fluvoxamina es un antidepresivo de la clase de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, generalmente utilizado para tratar la depresión y la ansiedad. En Estados Unidos, el fármaco está indicado principalmente para el tratamiento de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo (TOC).

En COVID-19, el efecto estudiado es de naturaleza diferente. Además de la recaptación de serotonina, fluvoxamina es un agonista del receptor sigma 1, que es muy importante en la modulación del estrés inflamatorio intracelular.

"Fluvoxamina actúa minimizando o controlando la producción de citocinas inflamatorias y mejorando la producción de citocinas antiinflamatorias; es decir, modula hacia abajo el estrés inflamatorio. COVID-19 hace todo lo contrario, activando señales intracelulares que aumentan la producción de citocinas inflamatorias cientos de veces, dando lugar a lo que se conoce como tormenta de citocinas. Es el paciente que comienza con COVID-19 y alrededor del sexto al noveno o décimo día, claramente empeora, necesita ser hospitalizado e intubado", explicó el Dr. Reis.

La pregunta es si los resultados de fluvoxamina son suficientes para cambiar la práctica clínica. "Esta respuesta la darán las agencias reguladoras, que realizan análisis mensuales con base en los niveles de evidencia que están surgiendo en cada momento", dijo el especialista.

"Fluvoxamina puede reducir la producción de citocinas, que pueden ser desencadenadas por la infección por SARS-CoV-2", resumió la coautora Dra. Angela Reiersen, profesora asociada de psiquiatría e investigadora de la University of Washington, en Seattle, Estados Unidos.

Dada la "solidez de los datos", el Dr. Reis dijo que cree que "existe una alta probabilidad" de que fluvoxamina se incorpore como parte del arsenal terapéutico para la COVID-19 en etapa temprana.

Según el investigador, aunque no ha habido una reducción asombrosa de las hospitalizaciones, "estamos ante un escenario en el que no existen opciones documentadas para los pacientes con una afección leve e inicial de COVID-19". Destacó que, además de la efectividad, es necesario evaluar la efectividad del fármaco.

"Hay medicamentos altamente efectivos, pero prohibitivamente costosos para ser utilizados en el servicio público en Brasil, como algunos anticuerpos monoclonales".

Desde que se publicaron los resultados del estudio, los investigadores han mantenido varias reuniones con National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos para discutir los datos obtenidos.

Se necesitan más estudios para evaluar otras sustancias de la misma clase farmacológica, como fluoxetina. "Fluoxetina tiene casi 100 veces menos potencia que fluvoxamina para estimular el receptor sigma 1, que creemos que es un receptor clave en este proceso, y por eso la elegimos", explicó el Dr. Reis. El fármaco es considerado esencial por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y es más barato que la fluvoxamina.

"Otra pieza del rompecabezas"

El autor del editorial que acompaña al estudio, Dr. Otavio Berwanger, Ph. D., cardiólogo, investigador y director de la Organización de Investigación Académica del Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), destacó la importancia del trabajo: "Los nuevos resultados del estudio TOGETHER son un paso muy importante para comprender mejor el papel de esta molécula. Es otra pieza del rompecabezas", dijo en una entrevista con Medscape en portugués.[2]

"Primero, es importante felicitar a los autores por haber realizado una investigación bien diseñada y bien realizada que involucró a investigadores canadienses y brasileños. Esto para mí es muy gratificante, porque demuestra la fuerza de la colaboración entre grupos académicos", enfatizó el Dr. Berwanger. "Este trabajo también muestra que, incluso en una situación tan complicada como la que estamos viviendo en esta pandemia, es posible generar ciencia seria con los estudios clínicos correctos para dar respuesta a las preguntas".

En el editorial, el Dr. Berwanger también planteó algunas preguntas. "La mayoría de las personas que ingresaron al estudio, incluso en el momento en que se realizó, no estaban vacunadas. ¿Fluvoxamina funcionaría de la misma manera en una persona vacunada que desarrolla COVID-19? Todo sugiere que sí, pero todavía no tenemos esa respuesta", dijo el investigador a Medscape en portugués.

"Es el segundo estudio importante con esta molécula con un resultado favorable. Pero me gustaría ver más datos sobre los efectos sobre la hospitalización y la mortalidad, y también más datos sobre las personas vacunadas sin comorbilidades", agregó.

Como el estudio se realizó antes de la propagación de la variante delta, también sería necesario investigar si los resultados serían similares. "Todo sugiere que no habría diferencia, porque es un tema antiinflamatorio, pero esto debe evaluarse".

El Dr. Berwanger destacó que sería importante estudiar si el fármaco se puede asociar con terapias que ya han demostrado ser efectivas para reducir la hospitalización y la mortalidad entre pacientes ambulatorios, como el tratamiento mediante anticuerpos monoclonales, con resultados publicados en The New England Journal of Medicine. También citó medicamentos inhalados, como budesonida, que mostró eficacia en un estudio aleatorio publicado en The Lancet. "Se necesitan estudios para comprender cómo podemos combinar estas terapias. ¿Podemos usarlos todos juntos? ¿Es uno o el otro? ¿Cuál es la mejor dosis?".

El especialista considera importante destacar que este no es un tratamiento profiláctico y que no debe utilizarse sin prescripción y supervisión médica. "No es para todos y puede ser una opción bajo la manga, pero como hay preguntas abiertas, tener más evidencia puede ser útil".

En su opinión, es necesario comprender mejor el efecto sobre las hospitalizaciones aisladas y sobre la mortalidad. "Veo muchos más aspectos positivos que limitaciones en el estudio, pero necesitamos más evidencia. Si tuviéramos un resultado para ver el impacto conjunto sobre la hospitalización y la muerte, como se hizo con los anticuerpos monoclonales, el resultado sería inequívoco y obligatorio. Tal y como está hoy, fluvoxamina es una opción atractiva que se puede considerar, pero todavía tengo dudas y me gustaría tener más información al respecto", concluyó.

El estudio fue financiado por FastGrants y The Rainwater Charitable Foundation. El Dr. Reis ha declarado haber sido empleado por Cardresearch. La Dra. Reiersen ha declarado ser coinventora con el Dr. Eric J. Lenze, coautor, de una solicitud de patente presentada por la Washington University para métodos de tratamiento de la COVID-19. Los demás conflictos de interés se encuentran en la publicación. El Dr. Berwanger ha declarado haber recibido, fuera del trabajo que comentó, becas de investigación para su institución de AstraZeneca, Bayer, Amgen, Servier, Novartis, Pfizer y Boehringer-Ingelheim.

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