En el otoño de 2020 el Dr. Hassane M. Zarour y sus colaboradores comenzaron a estudiar minuciosamente los datos sin procesar de su ensayo clínico de fase 1 diseñado para determinar si el trasplante de microbiota fecal podría reprogramar el microbioma intestinal en pacientes con melanoma avanzado que no respondieron a la inmunoterapia anti-proteína 1 de muerte celular programada.[1]
Los estudios preclínicos en ratones han demostrado que la microbiota intestinal podría influir en la respuesta de los tumores a la inmunoterapia anti-proteína 1 de muerte celular programada, pero el trasplante de microbiota fecal no se había evaluado previamente en pacientes humanos con melanoma maligno, cuya enfermedad persistía o progresaba después del tratamiento médico.
Dr. Hassane Zarour
Solo 30% a 40% de los pacientes con melanoma responden a la inmunoterapia anti-proteína 1 de muerte celular programada, por lo que la sensación de anticipación de los investigadores fue palpable. "Es un estudio de alto riesgo y alta recompensa, por lo que nunca se sabe", comentó el Dr. Zarour, dermatólogo e inmunólogo, que es uno de los líderes del programa de melanoma en Hillman Cancer Center de University of Pittsburgh Medical Center.
Para el estudio, financiado por National Institutes of Health de Estados Unidos y publicado en Science, el Dr. Zarour y un equipo de colaboradores, incluido el Dr. Diwakar Davar, oncólogo/hematólogo de la University of Pittsburgh Medical Center, y el Dr. Giorgio Trinchieri, jefe de inmunología del cáncer en el National Cancer Institute, inscribió a 16 pacientes con melanoma avanzado cuya enfermedad había persistido o progresado con fármacos anti-proteína 1 de muerte celular programada (PD-1). Los donantes fueron 7 pacientes con melanoma avanzado que habían respondido a pembrolizumab, 4 con respuesta completa y 3 con respuesta parcial, con una mediana de sobrevida libre de progresión de 56 meses.
Después de que los donantes y los pacientes se sometieran a muestreos seriados de heces y estudios para eliminar el potencial de transmisión de agentes infecciosos, los investigadores administraron el trasplante de microbiota fecal derivado del donante a los pacientes mediante colonoscopia cada 14 días durante 3 semanas, seguido de pembrolizumab. Afortunadamente 6 de los 15 receptores evaluables respondieron al tratamiento, con una reducción del tumor o estabilización de la enfermedad a largo plazo. Además, los que respondieron también mostraron una mayor abundancia de taxones que anteriormente estaban asociados con la respuesta a la inmunoterapia, una mayor activación de las células T CD8+ y una menor frecuencia de las células mieloides que expresan interleucina-8.
"Esto abre nuevas puertas para el futuro. Es muy alentador, pero no quiero exagerar los datos. Es un ensayo pequeño no aleatorizado, pero hay que tener en cuenta que la gente era escéptica acerca de este trabajo; no pensaban que el trasplante de microbiota fecal funcionaría. Ahora vemos mucha gente entrando al campo para investigar el papel del microbioma como herramienta terapéutica, lo cual es genial", señaló el Dr. Zarour.
Dra. Teri Greiling
La Dra. Teri Greiling, calificó el hallazgo como un avance clave para comprender el potencial del microbioma para influir en el curso del melanoma y otras enfermedades. "Lo que ha surgido durante la última década de investigación es que nuestro sistema inmunológico tiene una relación estrecha de ida y vuelta con nuestra microbiota", destacó la Dra. Greiling, profesora asociada de dermatología en Oregon Health & Science University, en Portland, Estados Unidos.
"Desde el primer día de nacimiento estamos colonizados por microbios que entrenan a nuestro sistema inmunológico para que funcione. Como respuesta, su sistema inmunológico mantiene a esos microbios bajo control y determina cuáles pueden colonizar y cuáles son un objetivo a atacar. Por tanto, se generan respuestas inflamatorias. De manera similar, el objetivo de la inmunoterapia es activar el sistema inmunológico para luchar contra el cáncer. Este estudio muestra que el sistema inmunológico sigue necesitando los microbios colonizadores de nuestro cuerpo para funcionar de manera óptima", anotó la especialista.
La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control no fue una opción para pacientes con melanoma maligno hasta 2011, anotó, por lo que el potencial de trasplante de microbiota fecal para mejorar aún más los resultados es una buena noticia para los pacientes y sus familias. "Pasamos de una probabilidad de sobrevida de menos de 5% con melanoma metastásico hasta ahora que, con la combinación correcta de inhibidores de puntos de control, ha aumentado más del 50%, lo cual es asombroso en una década. Aún así, estamos perdiendo a la mitad de nuestros pacientes. Si el trasplante de microbiota fecal proporciona una mejora de 30% con respecto a eso, sería genial, pero es difícil deducir a partir de números tan pequeños".
Resultados positivos en un estudio israelí
Los resultados de un ensayo de fase 1 similar y más pequeño de 2 donantes de trasplante de microbiota fecal y 10 receptores con melanoma metastásico que habían progresado a la terapia anti-proteína 1 de muerte celular programada, del Ella Lemelbaum Institute for Immuno-Oncology en elSheba Medical Center, en Tel HaShomer, Israel, arrojaron resultados similares.[2] El protocolo trasplante de microbiota fecal en este estudio incluyó colonoscopia y cápsulas de heces orales, seguido de la reintroducción de la terapia anti-proteína 1 de muerte celular programada con nivolumab. Los dos donantes de trasplante de microbiota fecal habían sido tratados previamente con monoterapia anti-proteína 1 de muerte celular programada para el melanoma metastásico y habían logrado una respuesta clínica durante al menos 1 año. De los 10 receptores de trasplante de microbiota fecal, 1 tuvo una respuesta completa y 2 tuvieron una respuesta parcial.
Dr. Erez Baruch
"Esperábamos cambios en el sistema inmunológico, pero no esperábamos que 3 de los 10 pacientes de nuestro estudio pasaran de no respondedores a respondedores", indicó el autor principal del estudio, Dr. Erez Baruch, Ph. D. "Dado que este fue el primer estudio en humanos, nuestro objetivo era evaluar la seguridad y no las respuestas clínicas. Encontramos que la modulación de la microbiota puede cambiar la infiltración inmune dentro de los tumores de melanoma y, por lo tanto, afectar la respuesta a la inmunoterapia".
El Dr. Baruch, residente de medicina interna en el programa médico-científico de University of Texas, en Houston, Estados Unidos, dijo que los hallazgos crean un nuevo paradigma terapéutico potencial, o un nuevo "terreno de juego" para el desarrollo de fármacos que puede respaldar las inmunoterapias existentes. "Es importante que los dermatólogos comprendan que las alteraciones de la microbiota intestinal, principalmente por los antibióticos, pueden ser perjudiciales para los pacientes con melanoma. Los antibióticos en pacientes con cáncer deben usarse con prudencia, pero, por supuesto, no deben evitarse cuando existe una indicación".
En cuanto a los próximos pasos, el Dr. Zarour y sus colaboradores están reclutando a más pacientes para aumentar el tamaño de la muestra y realizar un análisis secuencial del microbioma de los participantes del estudio "para determinar mejor cuáles son los microorganismos buenos y malos". Hay tantas variables, incluidas la dieta y la geografía. Necesitamos más datos. La esperanza es desarrollar una "firma de microbioma para identificar a los pacientes que probablemente responderán al trasplante de microbiota fecal y tal vez algún día una cápsula probiótica que los pacientes tomen para optimizar su respuesta a la inmunoterapia", señaló.
"No queremos decir que el microbioma es responsable de todo, pero es responsable de parte de la respuesta y parte de la resistencia al tratamiento. Por tanto, queremos identificar qué candidatos que no responden tienen más probabilidades de responder a trasplante de microbiota fecal y ser capaces de introducir la materia fecal correcta en el donante. Esto se aplica a una mejor educación de la firma del microbioma. Estamos trabajando mucho en eso", continuó.
El Dr. Baruch agregó que la realización de trasplante de microbiota fecal para pacientes con melanoma requiere una estrecha colaboración entre oncólogos, dermatólogos, gastroenterólogos y expertos en enfermedades infecciosas. "Por lo general estos pueden realizarse en el contexto de grandes centros oncológicos y probablemente no estarán disponibles en ningún hospital. Por eso es importante comprender los mecanismos y desarrollar un fármaco similar al trasplante de microbiota fecal. Nos estamos centrando en estudiar los mecanismos detrás del efecto clínico para desarrollar un fármaco con un efecto similar al trasplante de microbiota fecal sin los problemas de seguridad y logísticos relacionados con los trasplantes de microbiota fecal".
Dra. Tamia Harris-Tryon
La Dra. Tamia Harris-Tryon, Ph. D., cuyo laboratorio en University of Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, Estados Unidos, está estudiando cómo la dieta y la microbiota impactan la inmunidad de la piel, subrayó la importancia de evaluar las características de la dieta de los pacientes mientras continúan los ensayos de trasplante de microbiota fecal en pacientes con melanoma. "Sabemos que la dieta afecta el repertorio de microbios que colonizan el intestino", declaró la Dra. Harris-Tryon, profesora asistente en el Departamento de Dermatología del Centro Médico. "Es probable que la dieta del receptor tenga un impacto" en el éxito del trasplante de microbiota fecal del donante.
También señaló que otras afecciones de la piel se han relacionado con un microbioma intestinal alterado, como la psoriasis. "Dada la seguridad del trasplante de microbiota fecal en ambos estudios, se deben considerar los ensayos de trasplante de microbiota fecal en la psoriasis y otras afecciones sistémicas de la piel".
El Dr. Zarour señaló que los datos acumulados de estudios separados muestran que parte de la microbiota intestinal juega un papel en los eventos adversos experimentados por los pacientes con melanoma en inmunoterapia. "Eso es muy importante, especialmente con la terapia combinada. También hay microbios involucrados en la resistencia al tratamiento, por lo que la idea sería identificar estos microbios".
Los estudios plantean más preguntas
En opinión de la Dra. Greiling, los resultados de estos dos estudios plantean más preguntas de las que responden. "La gran pregunta es: ¿por qué y cómo funciona el trasplante de microbiota fecal y cómo podemos mejorar la respuesta? ¿Existe un producto genético en particular de un microbio que sea el ingrediente mágico clave y podamos aprovecharlo como fármaco? Es más probable que se trate de una interacción compleja entre múltiples especies bacterianas necesarias para dirigir la respuesta inmune. ¿Existe un grupo de microbios que son iguales de una persona a otra o es más complejo?", agregó.
Luego están las preocupaciones regulatorias pendientes. "Sabemos que el trasplante de microbiota fecal funciona para la colitis por Clostridioides difficile, pero no está oficialmente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, que realmente está luchando con la forma de aprobar o regular el uso de bacterias como fármaco. ¿Dónde está el límite? Eso inhibe el avance, por una buena razón. Hay que equilibrar la seguridad con los microbios vivos", concluyó.
El ensayo clínico de UPMC fue apoyado por Merck. El Dr. Zarour reveló que cuenta con el apoyo de subvenciones del National Cancer Institute y de James W. and Frances G. McGlothlin Chair in Melanoma Immunotherapy Research en UPMC. El estudio israelí fue financiado por Ella Lemelbaum Institute for Immuno-Oncology. El Dr. Baruch recibió apoyo del Allen Berg Fund for Excellence in Immuno-Oncology Research. La Dra. Greiling y la Dra. Harris-Tryon han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Este contenido fue originalmente publicado en MDEdge, parte de la Red Profesional de Medscape.
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CRÉDITO
Imagen principal: Science Source
Figura 1: Dr Hassane Zarour
Figura 2: Dr Teri Greiling
Figura 3: Dr Erez Baruch
Figura 4: Dr Tamia Harris-Tryon
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Citar este artículo: Los trasplantes de microbiota fecal pueden mejorar la resistencia a la inmunoterapia para el melanoma - Medscape - 28 de oct de 2021.
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