Omega-3: efectos contrapuestos explican por qué mezclas de dos ácidos grasos no tienen beneficios cardiovasculares

BUENOS AIRES, ARG. Los efectos biológicos diferenciales y hasta contrapuestos de los principales ácidos grasos omega-3 de los suplementos o fármacos que contienen aceite de pescado marino, los ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico, explican por qué las mezclas de ambos no confieren los mismos beneficios cardiovasculares que fármacos que aportan solo el segundo de los componentes, manifestó el Dr. Deepak Bhatt, profesor de medicina de Harvard Medical School, en Boston, Estados Unidos, durante el 47° Congreso Argentino de Cardiología (SAC) 2021.^[1]

"No digo que el ácido docosahexaenoico no sea bueno para la salud en otros aspectos. En Estados Unidos lo incorporan a leches para bebés porque se cree que es importante para el desarrollo cerebral y de la retina… en esas células que son muy plásticas en la infancia inicial es posible que su efecto disruptivo sobre las membranas celulares pueda ser útil", señaló el Dr. Bhatt, maestro en salud pública, quien también dirige los programas de intervenciones cardiovasculares del Brigham and Women's Hospital, en Boston.

Pero en cardiología la historia es distinta. Y los beneficios se limitan al ácido eicosapentaenoico, que "por su acción estabilizadora de membraba, puede resultar más útil a nivel cardiovascular, previniendo la ruptura de placa y tal vez arritmias malignas", destacó.

En su exposición, el Dr. Bhatt aseguró que existe una "reciente línea de evidencia" de que los efectos de ambos ácidos grasos son contrastantes, difiriendo en sus efectos sobre la estructura de las membranas, las tasas de oxidación lipídica, los biomarcadores inflamatorios y la función endotelial, así como sobre la distribución en los tejidos.

Asimismo, destacó que el ácido docosahexaenoico atraviesa rápidos cambios conformacionales que reducen su efecto antioxidante; promueve "dominios" (regiones especializadas) de la membrana, ricos en colesterol que aumentan su fluidez y está altamente concentrado en membranas del cerebro y la retina.

En cambio, el ácido eicosapentaenoico presenta una conformación molecular que se mantiene más en el tiempo y que preserva la fluidez de la membrana, funcionando como un potente antioxidante que inhibe la formación de dominios cristalinos de colesterol causados por la glucosa y el estrés oxidativo, entre otros efectos.

¿El resultado neto? Donde el ácido eicosapentaenoico, por ejemplo, estabiliza la membrana celular, el ácido docosahexaenoico "tiene el efecto opuesto y a nivel cardiovascular, cancela los beneficios del primero", sostuvo el Dr. Bhatt, lo cual dijo que explicaría los resultados negativos de los estudios aleatorizados STRENGHT y OMEMI, que ensayaron mezclas de ambos para prevención cardiovascular secundaria o primaria (en pacientes de alto riesgo).

"Nada va a superar los efectos de fármacos recetados"

Los ácidos grasos omega-3 pueden obtenerse de algunos alimentos, como semillas de lino, nueces y pescados marinos. "Pero uno puede comer muchas verduras, nueces y pescados, pero nada va a superar los efectos que se obtienen con fármacos recetados, especialmente, ácido etileicosapentaenoico (etilo de icosapento), un precursor purificado y estable del ácido eicosapentanoico que tiene un potente efecto antiinflamatorio", manifestó el Dr. Bhatt.

El cardiólogo tiene conocimiento de primera mano, porque fue el investigador principal del estudio REDUCE-IT, que en 2018 probó que 2 g de etilo de ácidoicosapento dos veces al día reduce 25% el riesgo relativo de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio, ictus, revascularización coronaria o angina inestable) en pacientes con enfermedad cardiovascular o diabetes, hipertrigliceridemia y un factor de riesgo adicional.

Un análisis posterior de REDUCE-IT también comprobó una reducción en los eventos subsecuentes y totales, con un riesgo relativo para estos últimos de 0,69 (IC 95%: 0,61 a 0,74) y un valor de p = 0,0000000004. El Dr. Bhatt consideró que el fármaco probó ser bien tolerado y seguro, con solo un ligero aumento del riesgo de sangrados menores y de fibrilación auricular, aunque la mayoría fue en pacientes con historia conocida de esa arritmia y no se observó un exceso de ictus u otros eventos isquémicos.

Los efectos observados excedieron los que podrían esperarse por el impacto de etilo de icosapento sobre los niveles de triglicéridos y otros biomarcadores. El Dr. Bhatt puntualizó que también se verificaron beneficios cardiovasculares consistentes en pacientes tratados con estatinas, en aquellos con o sin diabetes y en todo el rango de índice de masa corporal.^[2] Y que además, el fármaco probó reducir 32% el riesgo de ictus isquémico (primarios y recurrentes), "lo que impresionó a la comunidad neurológica porque ahora tienen una nueva opción para pacientes con aterosclerosis o en prevención primaria", aseguró.^[3]

"El ácido eicosapentaenoico tiene efectos antiinflamatorios, de estabilización de placa y efectos antitrombóticos", resumió el Dr. Bhatt. Y añadió que sus beneficios cardiovasculares están mediados por un efecto sobre el volumen y la composición de la placa ateroesclerótica, tal cual reveló el estudio EVAPORATE.

El Dr. Bhatt cerró su presentación recordando un reciente metanálisis que lideró y que avala que la reducción de riesgo cardiovascular es mayor para ácido eicosapentaenoico solo que para su combinación con ácido docosahexaenoico. Y que los eventuales beneficios de la combinación prácticamente se esfuman, con la posible excepción de la prevención de infartos no fatales, cuando se excluyen del metaanálisis dos estudios más viejos (GISSI-Prevenzione y GISSI-HF) en los que se utilizaba una terapia subóptima de estatinas, lo que confirma que la "nueva era" en el tratamiento de las dislipidemias la inaugura solo la monoterapia con ácido eicosapentaenoico (o su precursor).^[4,5]

"Ha habido mucho escrutinio de los datos, no solo de las revistas médicas, sino por una variedad de autoridades sanitarias, y en muchas partes han aprobado la droga prácticamente con los criterios originales de REDUCE-IT. Muchas guías han incorporado esa recomendación", sostuvo el Dr. Bhatt.

Vascepa recibió la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para reducción de riesgo cardiovascular en ciertos pacientes con hipertrigliceridemia en diciembre de 2019 y según la página web de la compañía, también está disponible bajo prescripción en Canadá, Líbano y Emiratos Árabes Unidos, mientras que busca la autorización regulatoria en China, la Unión Europea y otras regiones del Medio Oriente.

Matices y cautelas

En diálogo con Medscape en español, dos cardiólogos que vieron la conferencia del Dr. Bhatt plantearon algunos matices.

El Dr. Daniel Siniawski, coordinador de la Clínica de Lípidos del Servicio de Cardiología del Hospital Italiano de Buenos Aires, elogió la exposición, aunque notó que el Dr. Bhatt omitió referirse a las críticas que tuvo el estudio REDUCE-IT por el uso de aceite mineral como placebo, lo que produjo aumentos en los niveles de proteína C reactiva y colesterol de lipoproteínas de baja densidad en el grupo de control.

"De todos modos, el estudio me convenció. Se calcula que entre 15 y 20% de los pacientes que tuvieron un evento cardiovascular podrían beneficiarse con este tratamiento", dijo el Dr. Siniawski, aunque reconoció que la demostración final requeriría replicar el estudio usando aceite de maíz como placebo, como hizo el estudio STRENGHT. "Pero ¿quién lo va a hacer? Creo que no se va a hacer nunca", lamentó.

El Dr. Siniawski añadió que los beneficios cardiovasculares de ácido eicosapentaenoico se explicarían sobre todo por sus efectos pleiotrópicos (antiinflamatorios y antioxidantes) y solo marginalmente por la reducción en los niveles de triglicéridos.

También puntualizó que "definitivamente no queda lugar en la clínica" para fármacos o suplementos con mezclas de ácidos grasos omega-3 con el fin de reducir eventos cardiovasculares y que si etilo de icosapento estuviera disponible en Argentina, "lo indicaría en aquellos pacientes que tienen los mismos criterios de inclusión de REDUCE-IT". Asimismo, señaló que las únicas barreras podrían ser el precio y la necesidad de tomar cuatro cápsulas diarias en pacientes que ya toman muchos fármacos, "aunque tal vez se podría pensar en medir los niveles plasmáticos de ácido eicosapentaenoico después del inicio del tratamiento para identificar a quienes alcanzar niveles satisfactorios con solo 2 gramos diarios en lugar de 4".

En tanto, el Dr. Walter Masson Juárez, exdirector del Consejo de Epidemiología y Prevención Cardiovascular de la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC), comentó a Medscape en español que los estudios REDUCE-IT y STRENGHT dejaron dos cosas claras. La primera, que los efectos cardiovasculares de los omega-3 no se explican por un tema lipídico: en uno y otro estudio los triglicéridos bajaron en el mismo porcentaje, pero uno dio resultados positivos y el otro no. La segunda, que no es un tema de dosis. "Antes pensábamos que 1 gramo diario de omega-3 no era suficiente para producir beneficios cardiovasculares y que 4 gramos diarios servirían, pero STRENGHT mostró que tampoco", expresó.

De todas formas, sugirió interpretar los resultados de REDUCE-IT con cierta prudencia. "Hay tres cosas que me hacen algo de ruido. La reducción de eventos es muy impactante, eso llama la atención. El tema de haber usado aceite mineral como placebo, lo que podría explicar en parte el beneficio observado. Y la cuestión de la seguridad, porque en varios metanálisis se observó más riesgo de fibrilación auricular y sangrados", dijo el Dr. Masson Juárez, quien también trabaja en el Servicio de Cardiología del Hospital Italiano de Buenos Aires.

"Antes de que la comunidad médica adopte este compuesto en forma generalizada, yo creo que está esperando un segundo ensayo clínico que demuestre un beneficio cardiovascular similar. De hecho, las últimas guías europeas de prevención cardiovascular hacen una recomendación débil de etilo de icosapento (clase IIb, nivel de evidencia B) en pacientes de mucho riesgo. Podría ser que el docosahexaenoico no sea lo mismo que el eicosapentaenoico, pero no dejan se ser mecanismos fisiopatológicos propuestos. Me gustaría que REDUCE-IT se reproduzca en un nuevo ensayo que tenga los mismos resultados ", concluyó.

El Dr. Bhatt ha recibido fondos por investigaciones y asesorías de parte de numerosas compañías farmacéuticas, incluyendo Amarin (productor de Vascepa). El Dr. Siniawski dictó conferencias en Colombia patrocinado por el laboratorio Procaps, productor de un genérico de etilo de icosapento en ese país. El Dr. Masson Juárez ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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CRÉDITO
Imagen principal: Dreamstime
Figura 1 y 3: Medscape
Figura 2: Dr. Daniel Siniawski

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Citar este artículo: Omega-3: efectos contrapuestos explican por qué mezclas de dos ácidos grasos no tienen beneficios cardiovasculares - Medscape - 22 de oct de 2021.