Biomarcadores en sangre para predecir la gravedad de la COVID-19

Carlos Sierra

Conflictos de interés

21 de octubre de 2021

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Investigadores del Centro Nacional de Microbiología (CNM) del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) trabajan en un estudio que analiza diferentes indicadores inmunológicos en sangre de pacientes con diferentes cuadros de COVID-19 que pueden ser útiles para predecir la evolución de la enfermedad. Este proyecto ha dado lugar, hasta el momento, a dos publicaciones en Frontiers in Immunology, el primero de ellos publicado a finales de mayo de 2021 y el segundo a finales de septiembre del mismo año.[1,2]

La infección por SARS-CoV-2 puede causar un abanico muy amplio de respuestas, desde pacientes asintomáticos o con síntomas leves, a pacientes que requieren ingreso hospitalario y, en los casos críticos, en la unidad de cuidados intensivos, llegando muchos de ellos a fallecer. Por ello, una de las principales líneas de investigación desde los primeros momentos de la pandemia ha sido la búsqueda de biomarcadores que puedan ayudar a los profesionales sanitarios a predecir qué pacientes podrían ser más susceptibles de desarrollar COVID-19 grave.

Actualmente se sabe que el SARS-CoV-2 es capaz de evadir parcialmente la respuesta inmunitaria en algunos pacientes, lo que podría estar relacionado con la gravedad de la enfermedad, y que la llamada respuesta inmunitaria adaptativa celular es importante para combatir la infección. También se conoce el papel fundamental que tienen determinados biomarcadores en la respuesta inflamatoria durante la evolución de la COVID-19, pero todavía hay muchos factores inmunitarios cuya influencia en el desarrollo de la enfermedad aún no se comprenden del todo.

En el primero de los artículos publicados por investigadores del Centro Nacional de Microbiología (CNM), el equipo del ISCIII analizó diversos parámetros relacionados con la respuesta inmunitaria celular al virus, mientras que, en el segundo, fueron un paso más allá y analizaron el fenotipo de linfocitos B, los anticuerpos neutralizantes y la reactivación de herpesvirus latentes.

Primer mapa de biomarcadores inmunológicos de la COVID-19

Las muestras de sangre para el primero de los estudios se obtuvieron de 109 pacientes con diferentes presentaciones de COVID-19, que fueron reclutados en hospitales y centros de atención primaria de Madrid durante la primera ola de la pandemia, entre abril y junio de 2020. El criterio de inclusión fue el de pacientes mayores de 18 años con PCR positiva de frotis nasofaríngeo.

De los participantes, 55 pacientes padecieron una infección leve que solo requirió atención primaria. En este primer subgrupo la edad media fue de 46 años, siendo el 67,27 % mujeres. Los 54 pacientes restantes fueron hospitalizados por complicaciones pulmonares (35 de ellos necesitaron ingreso en la UCI). En el subgrupo de pacientes con COVID-19 grave, la media de edad fue de 72 años, siendo el 36,84 % mujeres, mientras que en el de pacientes críticos la edad media fue de 63 años, el 25,71 % mujeres. Como grupo control se tomaron muestras de 20 donantes sanos con una distribución de edad y sexo similar a las de los pacientes con COVID-19 leve. 

En este estudio se observó que, en caso de enfermedad grave, los niveles de las células inmunitarias citotóxicas capaces de combatir el SARS-CoV-2, tales como las células T, las natural killer y los linfocitos CD8+ fueron elevados. Sin embargo, "los pacientes que desarrollaron COVID-19 muy grave, mostraron marcadores de agotamiento inmunológico y una funcionalidad citotóxica deficiente contra las células diana infectadas con el SARS-CoV-2. O, dicho con otras palabras, las armas del sistema inmunitario no funcionaban correctamente. Este estado hiperinflamatorio, acompañado de una escasa respuesta citotóxica de las células inmunitarias, parece asociarse a la presencia de biomarcadores potenciales de mal pronóstico en la evolución de la enfermedad", declararon a Univadis España las investigadoras Mayte Coiras, Lorena Vigón y María Rosa López-Huertas, autoras principales de este primer trabajo.

Concretamente, estos biomarcadores detectados en los pacientes más graves fueron los siguientes: niveles bajos de linfocitos T CD8± con receptor gamma-delta (TCRγδ), recuento muy reducido de linfocitos T CD4+, niveles elevados de células T reguladoras (Tregs), niveles plasmáticos reducidos de interleucina 2 (IL-2) y una menor capacidad de diferenciación de los linfocitos Th1.

Ampliación del mapa

Con el objetivo de obtener un mapa más detallado de los biomarcadores inmunológicos de la COVID-19, los investigadores del CNM del ISCIII, analizaron muestras de sangre de 61 pacientes con diferentes cuadros de la enfermedad, que fueron reclutados en hospitales y centros de atención primaria de Madrid entre abril y junio de 2020. En estas muestras de sangre se estudió el fenotipo de linfocitos B, los anticuerpos neutralizantes y la reactivación de herpesvirus latentes.

El criterio de inclusión fue igual que en el primer estudio, pacientes mayores de edad con PCR positiva. 21 pacientes padecieron una infección leve que solo requirió atención primaria. En este primer subgrupo la edad media fue de 42,2 años, siendo el 52,38% mujeres. Los 40 pacientes restantes fueron hospitalizados por complicaciones pulmonares (23 de ellos necesitaron ingreso en la unidad de cuidados intensivos). En el subgrupo de pacientes con COVID-19 grave, la media de edad fue de 74,2 años, siendo el 29,41% mujeres, mientras que en el de pacientes críticos la edad media fue de 64,1 años, el 39,13% mujeres. Como grupo de control se tomaron muestras de 21 donantes sanos con una distribución de edad y sexo similar a las de los pacientes con COVID-19 leve.

Los resultados de este estudio mostraron que las personas con infección grave tenían más anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 que quienes padecieron la enfermedad de forma leve. Además, estos pacientes mostraban niveles altos de anticuerpos IgG contra herpesvirus, lo que confirmó la hipótesis de que la reacción inmunitaria e inflamatoria en personas con COVID-19 grave se acompaña de una mayor reactivación de diversos tipos de herpesvirus tales como citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) y virus varicela zóster (VZV).

En las personas con enfermedad grave también se vio una mayor reactivación viral en plasma, en comparación con formas más leves de COVID-19, y diferencias significativas en el desarrollo de subpoblaciones de células B. Finalmente, en los pacientes graves se detectó una citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos defectuosa.

"Los pacientes críticos mostraron niveles significativamente mejorados de células B con fenotipos de memoria y plasmablastos, así como niveles más altos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 con capacidad de neutralización, que aumentaron particularmente en los hombres. Sin embargo, la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos fue defectuosa en estos casos", señalaron las investigadoras Coiras, Vigón y López Huertas, también autoras principales de este segundo estudio.

"La combinación de los resultados obtenidos con estas dos publicaciones permite tener acceso a un mapa más completo de la reacción inmunitaria e inflamatoria según los diferentes grados de la enfermedad. En concreto, sugieren una respuesta inmunitaria mejorada pero ineficaz en pacientes con COVID-19 crítica, que permite la reactivación latente de herpesvirus. Este hallazgo es útil para dilucidar el manejo clínico de este tipo de pacientes y para abrir nuevas vías en la búsqueda de fármacos capaces de controlar la infección", concluyeron.

Estos trabajos fueron financiados por las Actividades Coordinadas de Investigación en el Centro Nacional de Microbiología (CNM, Instituto de Salud Carlos III) (COV20_00679) para promover una respuesta integrada contra el SARS-CoV-2 en España (Ministerio de Ciencia e Innovación). Ninguno de los autores declaró conflictos de interés.

Este contenido fue originalmente publicado en Univadis, parte de la Red Profesional de Medscape.

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