BUENOS AIRES, ARG. Cuatro píldoras o comprimidos que contienen cinco familias de fármacos, con mecanismos de acción diferentes pero efectos aditivos, se consolidan como el pilar del tratamiento farmacológico en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida mientras emergen nuevos tratamientos que prometen mejorar los resultados o extender los beneficios a los distintos fenotipos de la enfermedad que incluyen también las fracciones de eyección levemente reducida y preservada, según resumió un prominente cardiólogo británico en la conferencia de apertura del 47° Congreso Argentino de Cardiología (SAC) 2021, celebrado de manera virtual entre el 14 y el 16 de octubre.
Dr. John McMurray
El Dr. John McMurray, profesor del Institute of Cardiovascular and Medical Sciences de la University of Glasgow y cardiólogo consultor del Queen Elizabeth University Hospital, en Glasgow, Reino Unido, recordó al inicio de su presentación que el Dr. Eugene Braunwald, del Brigham and Woman's Hospital, en Boston, Estados Unidos, había declarado en 2015 la guerra contra la insuficiencia cardiaca.[1]
"La respuesta es que ya hemos empezado a ganar esta guerra. Los últimos 2 o 3 años en insuficiencia cardiaca han sido realmente alentadores, hemos hecho muchísimos avances con relación al tratamiento en pacientes con fracción de eyección reducida y grandes progresos también en la preservada y en la discretamente reducida", aseguró el Dr. McMurray.
En los pacientes con fracción de eyección reducida (menos de 40%), el especialista mencionó cuatro estudios que en los últimos dos años han probado resultados positivos, aunque con diferente magnitud del efecto.
Dos de ellos, DAPA-HF y EMPEROR-Reduced, mostraron que sendos inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2), dapaglifozina y empaglifozina, cuando se agregan a la terapia estándar en pacientes ambulatorios (con o sin diabetes), reducen 25% el riesgo del criterio de valoración final combinado de hospitalizaciones y muerte cardiovascular, mejoran o previenen el empeoramiento de los síntomas y enlentecen el deterioro de la función renal con el tiempo.
En ambos estudios "se produce una separación muy temprana de las curvas de Kaplan-Meier entre los grupos de tratamiento y el control, con efecto significativo solo a los 20 días de haber empezado el tratamiento y un número de pacientes necesario a tratar relativamente bajo", señaló el Dr. McMurray.
En función de esos resultados, las nuevas guías de la European Society of Cardiology (ESC) de 2021 incorporan a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 con alto nivel de recomendación (clase I, nivel de evidencia A) para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida, por lo que se suman a otros cuatro abordajes farmacológicos que en conjunto constituyen el pilar del tratamiento en ese fenotipo de la enfermedad: los inhibidores o antagonistas del sistema renina-angiotensina (IECA o ARA II), los beta-bloqueantes, los antagonistas de receptores de mineralocorticoides (antialdosterónicos) y los inhibidores de neprilisina (sacubitril).
Como sacubitril viene asociado al antagonista del receptor de angiotensina II valsartán, las opciones se reducen a cuatro pastillas. "Son los cuatro fantásticos, por llamarlos así", bromeó el Dr. McMurray, quien enfatizó que los nuevos lineamientos europeos, al igual que otras guías, "ahora priorizan iniciar estos tratamientos lo antes posible sobre la titulación de la dosis. Ya tampoco se recomienda seguir un orden o una secuencia específica en estos tratamientos, no hay preferencia para comenzar uno por encima de otro. Eso es novedoso".
El Dr. McMurray puntualizó que las cinco clases de fármacos actúan sobre vías fisiopatológicas distintas, por lo cual los mecanismos de acción son independientes, "pero aditivos".
Resultados positivos, pero "más modestos "
El cardiólogo escocés comentó otros dos estudios presentados en 2020 que involucraron nuevas clases de fármacos y obtuvieron resultados positivos "más modestos" en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida.
Uno es VICTORIA, que ensayó un estimulante de guanililciclasa soluble, vericiguat y demostró una reducción del riesgo relativo de 10% para muerte cardiovascular o primera hospitalización por insuficiencia cardiaca en una población de muy alto riesgo, aunque el Dr. McMurray admitió que la reducción del riesgo absoluto fue más marcada. "Pero este beneficio se debió a la reducción de la tasa de internaciones, sin efecto en la muerte cardiovascular. Todavía tenemos que determinar su papel", precisó.
El otro fue el ensayo GALACTIC-HF, que puso a prueba un novedoso fármaco que ejerce un efecto inotrópico directo sobre el músculo cardiaco, omecamtiv mecarbil y para el que se reclutaron pacientes "en peores condiciones comparados con otros estudios. Por desgracia, el efecto del tratamiento fue un poco desalentador: mostró una reducción del riesgo estadísticamente significativa solo de 8%. El beneficio se veía predominantemente en la prevención de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, pero no tuvo efecto sobre la muerte cardiovascular", señaló el Dr. McMurray.
Sin embargo, un subanálisis posterior del GALACTIC-HF sobre un grupo preespecificado de pacientes sugiere que el tratamiento podría brindar más beneficios en los pacientes más graves, aquellos cuya fracción de eyección es inferior a un punto de corte de 28%. "Quizás haya un rol a futuro dirigido a aquellos individuos con peor función ventricular izquierda, pero tenemos que esperar para ver más resultados y también lo que dicen las autoridades regulatorias", subrayó el especialista.
Novedades para pacientes con fracción de eyección levemente reducida, preservada y hospitalizados en todo el espectro
Otras novedades recientes se relacionan con tratamientos para aquellos pacientes que la European Society of Cardiology (ESC) ahora define como afectados por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección "levemente reducida" y no "de rango medio", como señalaba su antigua terminología. Son los que tienen fracción de eyección entre 41% y 49%.
A comienzos de año la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó una innovadora indicación expandida para sacubitril/valsartán que deja de especificar una fracción de eyección para la insuficiencia cardiaca crónica y solo puntualiza que los beneficios son más claramente evidentes en aquellos pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda "debajo de lo normal". Según el Dr. McMurray, el organismo no da un número exacto, "porque eso va a depender de la edad del paciente, del sexo, del riesgo, de las imágenes y de la mortalidad que tenemos".
"También es interesante que vimos hallazgos similares cuando se analizó de manera retrospectiva candesartán o antagonistas de mineralocorticoides en grandes ensayos clínicos a lo largo de todo el rango de fracción de eyección: igual que con sacubitril/valsartán, teníamos beneficios en aquellos pacientes con fracción de eyección por encima de 40% pero por debajo de 60%", dijo el Dr. McMurray, agregando que las guías de la European Society of Cardiology ahora incluyen por primera vez una recomendación (clase IIb, nivel C de evidencia) para el uso en pacientes con fracción de eyección levemente reducida de fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, beta-bloqueantes, antagonistas de receptores de mineralocorticoides y sacubitril/valsartán con el objeto de "reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte".[2]
"Quizás a futuro necesitamos redefinir lo que es la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección levemente reducida, tal vez moviendo este umbral de 50% a 60%. Tal vez 60% sea el antiguo 40%", señaló.
El Dr. McMurray también destinó espacio en su conferencia a la reciente y esperada publicación del estudio EMPEROR-Preserved, realizado sobre aproximadamente 6.000 pacientes que tenían insuficiencia cardiaca con fracción de eyección por encima de 40% y que mostró que el tratamiento con empaglifozina reduce 21% el riesgo del criterio de valoración final combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, aunque casi todo el efecto está impulsado por una disminución del segundo de los desenlaces.
"La población era más añosa y con más comorbilidades que en otros estudios y algo importante: fue una medicación muy bien tolerada, con aislados episodios de cetoacidosis y muy pocas infecciones urinarias y genitales", destacó. Expertos consideran que se trata de un estudio de referencia que impacta en la práctica clínica y va a beneficiar a un grupo de pacientes para los que no había evidencia de beneficios. En tanto, los resultados del ensayo clínico DELIVER, que evalúa dapaglifozina en una muestra de tamaño similar de pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, se esperan para 2022. "Veremos qué nos dice", manifestó el Dr. McMurray.
En pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca, en todo el espectro de fracción de eyección, el Dr. McMurray mencionó algunos ensayos clínicos recientes o en marcha. En 2020 el estudio SOLOIST-WHF mostró que en pacientes con diabetes y descompensación reciente por insuficiencia cardiaca, sotagliflozina iniciada antes o dentro de los 3 días del alta produce una "muy buena reducción del riesgo" de fallecimientos por causa cardiovascular y hospitalizaciones y visitas urgentes por insuficiencia cardiaca, con una rápida separación de las curvas entre los grupos tratados y el control. Otros estudios en curso son DAPA ACT HF-TIMI 68 (dapaglifozina), EMPULSE (empaglifozina) y CHIEF-HF (canaglifozina), todos ellos en pacientes con o sin diabetes.[3]
"Hay que esperar más resultados, pero ya tenemos suficiente evidencia de que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 se pueden indicar tanto en pacientes ambulatorios como hospitalizados, con la excepción de pacientes con diabetes de tipo 1 y antecedentes de cetoacidosis y hay que tener cuidado en pacientes con bajo filtrado glomerular", subrayó.
Otro estudio en pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca aguda y con deficiencia de hierro, AFFIRM-HF, demostró que el aporte suplementario de hierro (carboximaltosa férrica intravenosa) reduce los reingresos, aunque no se pudo verificar un beneficio en la mortalidad cardiovascular. "Ahora sabemos que, en esos pacientes es importante aplicar esta terapéutica para reducir el riesgo", dijo el Dr. McMurray, quien también señaló que hay otros tres estudios en curso para evaluar el impacto de esa intervención: FAIR-HF2, HEART-FID y IRONMAN.
Lo que viene en el camino
¿Qué viene en el camino? El Dr. McMurray citó el estudio FINEARTS-HF, que está reclutando 5.500 participantes hospitalizados y ambulatorios con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección preservada (más de 40%) para determinar si el antagonista selectivo de receptor de mineralocorticoides finerenona reduce la mortalidad cardiovascular o el empeoramiento de la enfermedad. Un metanálisis reciente, FIDELITY, combinó datos individuales de pacientes de los estudios FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD y mostró que finerenona reduce el riesgo de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con enfermedad renal crónica diabetes de tipo 2, un efecto "que tal vez tenga que ver con la primera hospitalización que necesitaron por insuficiencia cardiaca", detacó el Dr. McMurray.
En tanto, otro estudio "que nos va a traer mucha información es TRANSFORM-HF, que va a estudiar en 6.000 pacientes la mortalidad por todas las causas y compara furosemida y torsemida en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca en todo el espectro de la fracción de eyección", puntualizó.
En el cierre de su exposición, el Dr. McMurray mencionó, sin profundizar, otros progresos como: intervenciones valvulares, oligonucleótidos antisentido o pequeñas moléculas no convencionales que interfieren con el ARN (como inotersén o patisirán), el monitoreo hemodinámico y las intervenciones multidisciplinarias, todo lo cual, en conjunto, pinta un escenario mucho más prometedor para una enfermedad que afecta a 50 millones de personas en el mundo.
El Dr. McMurray declaró que su empleador, Glasgow University, recibe pagos por su participación en ensayos clínicos y otras actividades relacionadas con la industria de Alnylam, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Cardurion, Cytokinetics, Dal-Cor, GSK, Ionis, KBP Biosciences, Novartis, Pfizer y Theracos. Y también declaró recibir pagos por conferencias y asesorías de Abbott, Alkem Laboratories, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eris Lifesciences, Hikma, Ionis, Lupin, Novartis, PorAdWise Communications, Sun Pharmaceuticals y Servier.
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CRÉDITO
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Citar este artículo: Los "cuatro fantásticos" y otras terapias emergentes para los distintos fenotipos de la insuficiencia cardiaca - Medscape - 19 de oct de 2021.
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