Molnupinavir: ¿"cambia las reglas del juego" o es solo una herramienta más?

Kathleen Doheny

Conflictos de interés

8 de octubre de 2021

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Poco después de que Merck & Co., anunciara el 1 de octubre que pediría a los reguladores federales una autorización de uso de emergencia para su nueva y auspiciosa píldora contra la COVID-19, comenzaron los elogios.

El excomisionado de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, Dr. Scott Gottlieb, dijo a CNBC que el fármaco fue "un cambio radical en las reglas del juego". El destacado experto en enfermedades infecciosas, el Dr.  Anthony Fauci, calificó los primeros datos como "impresionantes". La Organización Mundial de la Salud (OMS) lo calificó como "ciertamente una buena noticia", al tiempo que dijo que espera más datos.

Merck, en asociación con Ridgeback Biotherapeutics, también planea enviar solicitudes sobre molnupiravir, agente antiviral en investigación, a las agencias reguladoras de todo el mundo, con la esperanza de entregar el primer fármaco antiviral oral para la COVID-19. 

Los resultados de los ensayos clínicos provisionales muestran que el antiviral puede reducir el riesgo de hospitalización o muerte en un 50% en aquellos con COVID-19 leve a moderado.

Cuando se determinó que los resultados eran tan favorables, el estudio se detuvo por recomendación de un comité de seguimiento de datos independiente y en consulta con la FDA.

Ese entusiasmo inicial ahora se atenúa con cierta perspectiva sobre los pros y los contras. "Este fármaco anticipado ha recibido un poco más de publicidad de la que se merece", declaró el Dr. William Schaffner, profesor de medicina preventiva y especialista en enfermedades infecciosas del Vanderbilt Medical Center en Nashville, Estados Unidos. El Dr. Schaffner y otros especialistas sugieren una revisión de la realidad.

"No es exactamente un jonrón, como la penicilina para la faringitis estreptocócica", coincidió el Dr. Carl Fichtenbaum, profesor de enfermedades infecciosas en la Facultad de Medicina de la University of Cincinnati en Ohio, Estados Unidos, que está investigando un fármaco similar para una empresa rival, Atea, en asociación con Roche. 

"Pero es alentador. Probablemente será una mejora incremental de lo que tenemos", agregó el Dr. Fichtenbaum. El hecho de que se pueda tomar en casa es una ventaja: "Todo lo que podamos hacer para evitar que la gente se enferme es algo bueno".

"Los datos muestran que en este grupo de mayor riesgo [los que fueron estudiados tenían al menos un factor de riesgo de COVID-19 grave, como la edad o una afección médica], reduce el riesgo de avanzar a una enfermedad grave en un 50%", declaró el Dr. Schaffner. Si bien ese es un beneficio claro para la mitad, por supuesto deja a la otra mitad sin beneficio, comentó.

Otros criticaron el costo previsto del fármaco. El gobierno de Estados Unidos ya acordó pagar alrededor de 700 dólares americanos por paciente, según un nuevo informe de Harvard T. H. Chan School of Public Health y King's College Hospital. Ese mismo análisis también concluyó que el costo real de producción para un esquema de 5 días es de solo 17,74 dólares americanos.

Melissa Moody, portavoz de Merck, declaró a Medscape Noticias Médicas que "esperamos plenamente que tener un tratamiento oral que reduzca el riesgo de hospitalizaciones sea significativamente rentable para la sociedad. Somos optimistas de que molnupiravir puede convertirse en un medicamento importante como parte de el esfuerzo global para combatir la pandemia".

Merck espera producir 10 millones de tratamientos para fin de año, y se espera que se produzcan dosis adicionales en 2022, según un comunicado de prensa de la compañía. A principios de 2021, Merck finalizó su acuerdo con el gobierno de los Estados Unidos para suministrar alrededor de 1,7 millones de esquemas del medicamento a un precio de 700 dólares, una vez que se otorgue la aprobación como autorización de uso de emergencia por la FDA.

Merck también tiene acuerdos de suministro y compra con otros gobiernos en todo el mundo, nuevamente pendientes de aprobación regulatoria.

Detalles del estudio

Los detalles sobre los hallazgos del estudio provienen de un comunicado de prensa de Merck. En el análisis intermedio planificado, Merck y Ridgeback evaluaron los datos de 775 pacientes inscritos inicialmente en el ensayo de fase 3 MOVe-OUT.

Todos los adultos tenían COVID-19 leve a moderado confirmado en laboratorio y notificaron la aparición de síntomas dentro de los 5 días posteriores a la asignación aleatoria al fármaco o al placebo. Todos tenían al menos un factor de riesgo relacionado con mal pronóstico de la enfermedad (como edad avanzada u obesidad).

El fármaco es un ribonucleósido y actúa creando mutaciones en el genoma del virus, deteniendo la capacidad del virus para replicarse.

Hasta el día 29 del estudio, el fármaco redujo el riesgo de hospitalización o muerte en aproximadamente un 50%. Mientras que 7,3% de los que recibieron el fármaco fallecieron o fueron hospitalizados el día 29, 14,1% de los que recibieron placebo falleció, una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,0012).

Los efectos secundarios fueron similares en ambos grupos, con 35% del grupo tratado con el fármaco y 40% del grupo de placebo informando algún efecto secundario, informó Merck. Los eventos adversos relacionados con el fármaco fueron de 12% en el grupo del fármaco y de 11% en el grupo de placebo. Mientras que 1,3% del grupo tratado con el fármaco abandonó el estudio debido a un evento adverso, 3,4% del grupo de placebo lo hizo.

Pros, contras e incógnitas

La capacidad de tomar el fármaco por vía oral y en casa es una ventaja definitiva, dijo el Dr. Schaffner, en comparación con el tratamiento con anticuerpos monoclonales actualmente aprobado que debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea y en ciertos lugares.

Se podría llegar a más personas y ayudarlas con la opción de un medicamento oral en el hogar, según coinciden varios especialistas.

El esquema de molnupiravir es de cuatro píldoras, dos veces al día, durante 5 días, incluso si los síntomas son leves. Al igual que con otros fármacos prescritos, "siempre habrá personas que no cumplan completamente" con el esquema recomendado, agregó el Dr. Schaffner. Con esta píldora, eso podría ser especialmente cierto si los síntomas son muy leves.

La reducción de 50% no es tan eficaz como el beneficio que a menudo se cita para el tratamiento con anticuerpos monoclonales. En los ensayos clínicos del tratamiento con anticuerpos monoclonales de Regeneron, el esquema redujo en 70% las hospitalizaciones o muertes relacionadas con COVID-19 en pacientes de alto riesgo.

Aun así, la nueva píldora podría cambiar el curso de la pandemia, dicen otros. "Creo que molnupiravir tiene el potencial de cambiar la forma en que cuidamos a las personas que tienen COVID-19 y factores de riesgo para desarrollar una enfermedad grave", detalló a Medscape Noticias Médicas el Dr. Rajesh Tim Gandhi, médico especializado en enfermedades infecciosas del Massachusetts General Hospital y la Harvard Medical School en Boston, Estados Unidos. 

"Lo que tendremos que hacer, sin embargo, es asegurarnos de que las personas se hagan las pruebas rápidamente después de que desarrollen los síntomas y, si se confirma que tienen COVID-19, comenzar a tomar las píldoras dentro de los 5 días posteriores a la aparición de los síntomas", puntualizó, advirtiendo que se necesitan más datos sobre el fármaco y los resultados del ensayo.

Otra preocupación es que la promesa de una píldora paralizará las tasas de vacunación y algunas personas se preguntan por qué vacunarse cuando pueden obtener la píldora si se enferman.

Depender únicamente del tratamiento no funcionará, explicó el Dr. Schaffner. "Centrémonos también en la prevención, que es la vacuna. Tenemos que seguir trabajando en ambos frentes".

El Dr. Gandhi agregó: "Es importante recordar que aunque molnupiravir redujo la probabilidad de hospitalización y muerte, varias personas que recibieron el medicamento se enfermaron lo suficiente como para terminar en el hospital".

También se desconoce, dijo, qué tan grave era su enfermedad y si desarrollarán COVID-19 persistente.

El estudio de Merck incluyó solo a personas no vacunadas. ¿Podría funcionar para las personas vacunadas que presentan COVID-19 tras un esquema completo de vacunación? "Desde una perspectiva puramente científica, no hay razón para creer que molnupiravir no funcionaría en las personas vacunadas, pero la eficacia general además de la vacuna probablemente dependa de qué tan bien fueron capaces de generar una respuesta inmune protectora a la vacuna", comentó Moody.

Aún así, Merck cree que la píldora también podría ser beneficiosa para estas infecciones, dijo.

En cuanto al costo esperado, la portavoz de Merck dijo que la compañía tiene en cuenta una serie de factores al establecer los precios, "pero fundamentalmente nos fijamos en el impacto de la enfermedad, los beneficios que el medicamento brinda a los pacientes y a la sociedad, y en el apoyo continuo desarrollo de fármacos".

En los talones de Merck: Pfizer, Roche, Atea

Pfizer también está estudiando una píldora antiviral, PF-07321332, un inhibidor de la proteasa que bloquea las enzimas proteasas y detiene la replicación del virus.

Además de estudiar el fármaco en pacientes infectados con alto riesgo de enfermedad grave y en aquellos con riesgo típico, Pfizer lanzó un estudio de fases 2/3 a fines de septiembre que inscribirá a personas que vivan en el mismo hogar que una persona con una enfermedad confirmada, infección sintomática por COVID-19, para ver si el fármaco puede prevenir la enfermedad en las personas que han estado expuestas.

La píldora para la COVID-19 de Atea y Roche, AT527, también se encuentra en ensayos de fase 3. AT527 es un inhibidor de la polimerasa, una enzima que tienen muchos virus para detener las replicaciones. Atea está evaluando el fármaco para reducir la "carga" de enfermedad y para la prevención tanto antes como después de la exposición.

Panorama general: papel de las píldoras para la COVID-19

Puede ser necesario apuntar al coronavirus con más de un agente antiviral, dijo el Dr. Fichtenbaum, investigador principal de los ensayos de AT527. 

"A veces, los virus requieren dos o tres agentes activos para controlar su replicación", declaró, citando información obtenida de otras investigaciones virales, como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Para el control de la infección por VIH, a menudo se recomienda un cóctel o una combinación de antivirales.

Ese podría ser el caso de COVID-19, concluyó el Dr. Fichtenbaum. El objetivo sería atacar al virus en más de una vía.

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