Pembrolizumab adyuvante después de la resección completa del melanoma podría pronto desplazarse a una etapa más temprana en el tratamiento de este cáncer de alto riesgo, señalan los resultados del estudio KEYNOTE-716. Sin embargo, los resultados plantean muchas interrogantes, comenta un experto invitado a comentar los nuevos datos.[1]
Pembrolizumab adyuvante ya está aprobado en Estados Unidos para utilizarse en pacientes con melanoma y afectación de ganglios linfáticos después de la resección completa, pues se ha demostrado que prolonga la sobrevida libre de recidiva y la sobrevida libre de metástasis a distancia en el melanoma en etapa 3.[2,3]
Este último estudio incluyó pacientes con enfermedad un poco más temprana, aquellos con melanoma en etapas 2B y 2C resecado. Estos tienen "alto riesgo" de recidiva de la enfermedad y resultados similares a los pacientes con melanoma en etapas 3A y 3B, explicó el presentador del estudio, Dr. Jason J. Luke, director del Cancer Immunotherapeutics Center en el UPMC Hillman Cancer Center, en Pittsburgh, Estados Unidos.
Los resultados del estudio KEYNOTE-716 demostraron que pembrolizumab adyuvante también es beneficioso en esta enfermedad en etapa más temprana: mejoró la sobrevida libre de recidiva en 35% y mejoró la sobrevida libre de metástasis a distancia en 40% en comparación con placebo.
Pembrolizumab adyuvante es una "opción de tratamiento eficaz con un perfil de beneficio-riesgo favorable para pacientes con melanoma en etapa 2 de alto riesgo", concluyó el Dr. Luke.
El laboratorio productor, Merck, ha declarado que estos nuevos resultados ya han sido aceptados para análisis prioritario por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, por lo que es probable que la indicación se ampliará para incluir pacientes con enfermedad en etapas más tempranas.
El Dr. Luke presentó los resultados en el Congreso de la European Society for Medical Oncology (ESMO) 2021.
El comentarista invitado, Dr. Omid Hamid, jefe de investigación/inmuno-oncología de Angeles Clinic and Research Institute, afiliado a Cedars-Sinai, en Los Ángeles, Estados Unidos, dijo que la presentación del Dr. Luke fue "asombrosa".
Sin embargo, estos nuevos resultados han "saboteado lo que pensamos en torno a cómo tratamos a nuestros pacientes y cómo pensaremos en lo que haremos en el futuro", resaltó.
El Dr. Hamid señaló que la incidencia del melanoma en etapa 2B y 2C es "igual" a la de la enfermedad en etapa 3, "por lo que con una aprobación propuesta" de pembrolizumab en este contexto más temprano, "tendremos muchos más pacientes" para tratar en una etapa más temprana de su enfermedad.
Desde luego, esto plantea la interrogante inevitable de cómo tratar a estos pacientes cuando recaen y cómo tratarlos en el contexto metastásico "cuando ya se ha agotado la monoterapia anti-proteína de muerte celular programada 1", comentó.
El Dr. Hamid dijo que los resultados actuales también revelan "el problema actual" con el tratamiento adyuvante, que es que "desconocemos quién se beneficia y hay un subgrupo de pacientes que nunca experimentan recidivas" aun cuando no se traten.
Por consiguiente, las interrogantes son: "¿Cómo es que todos se tratan? ¿Qué hay sobre los riesgos de toxicidad? ¿Los costos? Y ¿dónde encajar a estos pacientes en la clínica?".
Al igual que con muchas presentaciones de datos de estudios de inmunoterapia, se planteó la necesidad de biomarcadores, y el Dr. Hamid resaltó la necesidad de biomarcadores predictivos que puedan excluir a pacientes, y evitarles la toxicidad.
Señaló que hubo datos de otro inhibidor de puntos de control, nivolumab en el contexto posquirúrgico, en el estudio CheckMate 238, que pareció indicar que una mayor carga de mutación tumoral y mayores niveles de interferón gamma en el tumor pudieran desempeñar un papel y espera que se cuente con datos similares de este último estudio.
Asimismo, hay estudios que se están realizando y otros futuros en pacientes con melanoma en etapas 2B y 2C que pueden dar respuesta a algunas de las interrogantes destacadas, incluido un estudio del bloqueo neoadyuvante de proteína de muerte celular programada 1 antes de la resección, y el estudio DETECTION, en el que se está explorando el tratamiento basado en el ADN tumoral circulante después de la resección.
También está el estudio NivoMela en que se analizará nivolumab en el cáncer en etapa 2A así como 2B y 2C, mientras que en el estudio REFINE se evaluará si la administración menos frecuente de inmunoterapia a los pacientes con cáncer avanzado, incluidos aquellos con melanoma, dará lugar a menos efectos secundarios y seguirá siendo eficaz.
Los resultados actuales también plantean la duda de que "administrar cada vez más temprano la inmunoterapia adyuvante en el melanoma en etapa 1" de bajo riesgo, lo que ya se está intentando en Estados Unidos, aunque no se sabe bien qué hacer con estos pacientes.
En general, el Dr. Hamid dijo que los resultados del KEYNOTE-716 han "creado más interrogantes que respuestas", tales como su impacto en los criterios de inclusión para los estudios clínicos de fases 3/4, "que ahora excluyen a pacientes que han recibido terapia adyuvante en los primeros 6 meses".
"Esto tendrá que cambiar", señaló.
Algunas interrogantes planteadas por el Dr. Hamid fueron analizadas en los medios sociales, encendiendo un animado debate en Twitter sobre la mejor manera de implementar los resultados en el ámbito clínico.
La Dra. Florentia Dimitriou, consultora en dermatología en la Skin Cancer Clinic, University Hospital Zurich, en Zúrich, Suiza, dijo que los datos eran "formidables", pero que "no le resultaba claro todavía" quién necesita inmunoterapia adyuvante en este contexto.
También resaltó que el mayor beneficio en la sobrevida libre de recidiva observado en la enfermedad T3b que en la T4b no tiene sentido y también resaltó la observación de la toxicidad a largo plazo en aproximadamente 18% de los pacientes.
El Dr. Luke respondió que está de acuerdo en que los resultados para T3b/T4b son desconcertantes, pero dijo que la tasa de eventos fue "baja" y que los datos son "inmaduros" y que espera contar con "más información pronto".
Reconoció que alrededor de 18% de los pacientes que tomaban pembrolizumab recibió después hormonoterapia por efectos adversos, incluidos 13,9% debidos a hipotiroidismo y otros que incluyeron hipofisitis, insuficiencia renal y diabetes de tipo 1. Sin embargo, puntualizó que solo 5% de los pacientes en este estudio tenían antecedentes de problemas tiroideos. Los riesgos y beneficios del tratamiento han de comentarse con los pacientes, añadió.
En una serie de tuits, Rebecca J. Lee, Ph. D., conferenciante clínica del National Institute for Health Research en oncología médica en la University of Manchester, en Manchester, Reino Unido, señaló: "Necesitamos saber más sobre los resultados en la sobrevida libre de metástasis a distancia y los resultados en la sobrevida general son 'realmente' necesarios".
También resaltó la necesidad de biomarcadores para identificar a los pacientes que tienen probabilidades de beneficiarse y si el beneficio puede ser al principio o en las primeras etapas del tratamiento. Lee añadió que puesto que la toxicidad tiroidea endocrina ocurre después de una mediana de 3,3 meses, "los biomarcadores previos al tratamiento serán más importantes que los biomarcadores durante el tratamiento en este contexto".
Detalles de los resultados en la enfermedad en etapa más temprana
En el estudio KEYNOTE-716 se reclutó a pacientes con melanoma en etapa 2 de alto riesgo recién diagnosticado y resecado, ≥ 12 años de edad y con un buen estado funcional. La mayoría (~ 64%) tenía melanoma en etapa 2B y los restantes lo tenían en etapa 2C. La enfermedad en etapa T3b estuvo presente en 41% de los pacientes, 23% tenía enfermedad en etapa T4a y 35% enfermedad en etapa T4b.
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir pembrolizumab o placebo.
En una parte subsiguiente del estudio, a los pacientes con recidiva ya no se les mezclará, y se les efectuará cruzamiento del grupo con placebo al grupo con tratamiento activo o se les volverá a administrar pembrolizumab durante un máximo de 2 años.
Al presentar la primera parte, el Dr. Luke dijo que de 487 pacientes asignados a pembrolizumab, 483 comenzaron tratamiento, de los cuales 206 lo habían concluido, 133 todavía se estaban tratando y 144 lo habían suspendido.
En el grupo asignado a placebo, 489 pacientes fueron asignados a tratamiento y 486 lo iniciaron. De estos, 229 completaron el tratamiento, 152 todavía lo están tomando y 105 lo suspendieron.
Los dos grupos estuvieron bien equilibrados en lo que respecta a características iniciales. La mediana de edad fue aproximadamente 60 años y solo un paciente de cada grupo inscrito tenía de 12 a 17 años de edad.
A los 12 meses, el estudio cumplió el criterio principal de valoración.
La sobrevida libre de recidiva fue de 90,5% en pacientes tratados con pembrolizumab frente a 83,1% en el grupo asignado a placebo y el hazard ratio para la recidiva fue de 0,65 (p = 0,00658).
"Pese a que este estudio alcanzó su criterio principal de valoración en una etapa muy temprana, algunos pacientes son censurados más tarde en las curvas", dijo el Dr. Luke, añadiendo: "Seguiremos viendo madurar estos datos".
"De hecho, esperamos que las curvas se continúen separando con el tiempo", destacó.
Al analizar los subgrupos claves, el Dr. Luke demostró que los resultados favorecían a pembrolizumab al estratificar a pacientes por edad, sexo, raza y estado funcional.
Es interesante que los pacientes con enfermedad T3b tuvieron mucho mejores resultados con pembrolizumab que los que tenían enfermedad en etapa T4b, con un hazard ratio para la recidiva de 0,44 frente a 0,94.
Los datos sobre los patrones de recidiva revelaron que 11,1% de los pacientes que tomaban pembrolizumab tuvo un evento, 6,4% presentó recidiva en la piel o en ganglios linfáticos regionales y 4,7% recidiva a distancia.
En el grupo asignado a placebo, 16,8% de los pacientes tuvo un episodio de recidiva; 8,4% tuvo una recidiva locorregional y 7,8% una recidiva a distancia.
El Dr. Luke explicó que esto equivale a una reducción aproximada de 40% en la recidiva a distancia con pembrolizumab frente a placebo.
Por último, los investigadores analizaron el cambio en el estado de salud general mediante la puntuación de calidad de vida en el cuestionario EORTC QLQ-C30. Al examinar la media de cambio en el curso del tiempo encontraron que no había cambios clínicamente significativos y las puntuaciones en los grupos asignados a pembrolizumab y placebo fueron más o menos similares durante el curso del seguimiento.
Por consiguiente, la calidad de vida "solo se modificó en grado mínimo", concluyó el Dr. Luke.
El estudio fue financiado por MSD. El Dr. Luke y el Dr. Hamid declararon tener relaciones con múltiples compañías.
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Imagen principal: Dreamstime
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Citar este artículo: El éxito de pembrolizumab adyuvante en melanoma en etapas tempranas plantea interrogantes - Medscape - 27 de sep de 2021.
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