La combinación nivolumab e ipilimumab es ahora "tratamiento estándar en mesotelioma"

Liam Davenport

Conflictos de interés

23 de septiembre de 2021

La inmunoterapia combinada a base de nivolumab e ipilimumab ofrece un beneficio para la sobrevida a largo plazo perdurable, en comparación con la quimioterapia en pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable, confirma un análisis actualizado a 3 años del estudio CheckMate 743.[1]

Después de 3 años, 23% de los pacientes que recibieron la inmunoterapia combinada continuaba con vida, en comparación con 15% de los del grupo tratado con quimioterapia.

La inmunoterapia combinada continuó proporcionando un "beneficio perdurable y a largo plazo, en comparación con la quimioterapia", comentó la Dra. Solange Peters, del Departamento de Oncología del Center Hospitalier Universitaire Vaudois, en Lausana, Suiza.

Los nuevos datos de los 12 meses adicionales de seguimiento "confirman nivolumab más ipilimumab como el tratamiento estándar del mesotelioma pleural maligno no resecable, independientemente de sus características histológicas", añadió.

La Dra. Peters, actual presidenta de la organización, presentó la actualización el 17 de septiembre en el Congreso de la European Society of Medical Oncology (ESMO) 2021 .

Anteriormente los datos a 2 años de este estudio demostraron que la combinación producía una mediana de sobrevida global de 18,1 meses, en comparación con 14,1 meses con la quimioterapia como tratamiento estándar.

Según se reportó en Medscape Noticias Médicas, esto se tradujo en una mejora de 26% en la sobrevida global; 41% de los pacientes del grupo asignado a inmunoterapia todavía continuaba con vida a los 2 años frente a 27% del grupo asignado a quimioterapia.

Con base en estos datos, la combinación fue aprobada posteriormente en Estados Unidos, la Unión Europea y en otros lugares para el tratamiento en primera línea de adultos con mesotelioma pleural maligno no resecable.

Los nuevos datos provienen de una actualización a 3 años, así como un análisis exploratorio de biomarcadores, los que demuestran mejoras significativas en la sobrevida global con la inmunoterapia combinada. Entre los que respondieron a la inmunoterapia, la respuesta continuó a los 3 años en 28% de los pacientes.

Se observó un beneficio incluso en pacientes de que suspendieron el tratamiento por los efectos adversos relacionados con la medicación, lo que indica que la suspensión no parece tener un efecto negativo sobre los beneficios a largo plazo, comentó la Dra. Peters.

Además el nuevo análisis indicó que a los pacientes con una alta puntuación en una firma inflamatoria de cuatro genes les fue particularmente bien con nivolumab más ipilimumab, mientras que a los pacientes que recibieron quimioterapia les fue peor si tenían mesotelioma no epitelioide, un resultado no observado con la inmunoterapia.

La comentarista de este resumen, Dra. Pilar Garrido, Ph. D., profesora asociada de medicina de la Universidad de Alcalá, en Madrid, España, indicó que pese a los hallazgos impresionantes, hay una "necesidad crítica" de establecer biomarcadores predictivos en el mesotelioma pleural maligno.

Esto es en particular apremiante en casos que implican progresión temprana, ya que la mediana de sobrevida libre de progresión en CheckMate 743 fue similar en general y la quimioterapia funcionó mejor que la inmunoterapia en los primeros 8 meses.

También existe la necesidad de poder identificar a pacientes que tendrán una respuesta perdurable a los 3 años, al igual que esclarecer el impacto de la toxicidad, dado que la mediana de duración de la respuesta fue de 20 meses después de suspender el tratamiento tras solo 4 meses.

La Dra. Garrido advirtió que los análisis exploratorios tenían "utilidad limitada", pues se contó con los datos de ARN para el análisis de firma de gen en solo 54% de los pacientes y el estudio no tuvo la potencia para detectar diferencias sobre la base de la expresión de ligando-1 de muerte celular programada.

Resumiendo, la Dra. Garrido dijo que aun cuando los resultados actuales demostraban que la inmunoterapia combinada continuaba proporcionando un beneficio para la sobrevida en un subgrupo de pacientes, la mejor caracterización de los biomarcadores predictivos será crucial para mejorar estos resultados.

Detalles del estudio

La Dra. Peters recordó a la audiencia que el estudio CheckMate 743 incluyó pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable que previamente no habían recibido algún tratamiento sistémico y que tenían un buen estado funcional.

Se inscribió un total de 605 pacientes que fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir nivolumab más ipilimumab hasta por 2 años o 6 ciclos de pemetrexed más cisplatino o carboplatino.

La mediana de edad de los pacientes era de 69 años y 77% era de sexo masculino. Las características iniciales estuvieron bien equilibradas entre los dos grupos de tratamiento, 75% a 76% tenían tumores epitelioides y en 74% a 80% de los pacientes la expresión de ligando-1 de muerte celular programada inicial fue ≥ 1%.

El análisis de subgrupos indicó que la inmunoterapia combinada era útil independientemente de edad, sexo, estado funcional y antecedente de tabaquismo del paciente.

Sin embargo, el nuevo análisis indicó que la mejora en la sobrevida global dependía de la expresión de ligando-1 de muerte celular programada, con un hazard ratio (HR) para la inmunoterapia combinada frente a la inmunoterapia de 0,71 en pacientes con expresión ≥ 1%, en comparación con 0,99 para los pacientes con expresión < 1%.

La Dra. Peters explicó que la eficacia de nivolumab más ipilimumab fue idéntica en los dos grupos con expresión de ligando-1 de muerte celular programada, pero que el grupo asignado a quimioterapia tuvo resultados mucho mejores en pacientes con expresión < 1%.

Un resultado inverso se observó cuando los pacientes fueron estratificados según las características histológicas del tumor.

En aquellos con mesotelioma epitelioide, la mediana de sobrevida global tras la inmunoterapia combinada fue 18,2 meses, frente a 16,7% con la quimioterapia (HR: 0,85).

A los 36 meses, 24% de los pacientes asignados a inmunoterapia seguía vida, lo mismo que 19% de los que recibieron quimioterapia como tratamiento estándar.

Sin embargo, en pacientes con tumores no epitelioides la mediana de sobrevida global fue de 18,1 meses con nivolumab más ipilimumab frente a solo 8,8 meses con quimioterapia (HR: 0,48). A los 3 años, 22% de los pacientes que recibieron inmunoterapia combinada seguía con vida, en comparación con 4% de los que recibieron quimioterapia.

Otros resultados demostraron que la sobrevida libre de progresión fue solo un poco más prolongada con la inmunoterapia combinada: 6,8 meses frente a 7,2 meses (HR: 0,92).

Sin embargo, a los 36 meses 14% de los pacientes que recibieron nivolumab más ipilimumab no habían experimentado progresión de la enfermedad, frente a solo 1% de los del grupo asignado a quimioterapia.

Esta diferencia fue incluso más acentuada cuando los investigadores evaluaron tasas de respuesta objetivas: 28% de los pacientes que recibieron inmunoterapia combinada todavía estaban respondiendo a los 36 meses, frente a 0% de los pacientes que recibieron quimioterapia.

Esto se tradujo en una mediana de duración de la respuesta de 11,6 meses para nivolumab más ipilimumab, frente a 6,7 meses para la quimioterapia.

La evaluación de la tolerabilidad demostró que las tasas de efectos adversos de cualquier grado y de grados 3 a 4 relacionados con el tratamiento fueron similares entre los grupos con inmunoterapia combinada o quimioterapia.

Sin embargo, las tasas de efectos adversos relacionados con el tratamiento que dieron por resultado la suspensión de todos los componentes del esquema de tratamiento fueron más altas con inmunoterapia (17% para los efectos de cualquier grado y 13% para los efectos adversos de grados 3 a 4), en comparación con 8% y 5%, respectivamente, con la quimioterapia.

Los efectos adversos graves relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes con nivolumab más ipilimumab. Los efectos adversos de grados 3 a 4 se presentaron en 13% de los pacientes con nivolumab más ipilimumab, frente a 5% con quimioterapia.

No obstante la Dra. Peters demostró que esto no afectó gravemente la sobrevida global. En los pacientes que suspendieron la inmunoterapia combinada, la mediana de la duración de la respuesta fue de 20,0 meses.

La mediana de sobrevida global en estos pacientes fue de 25,4 meses y la tasa de sobrevida global a 3 años fue de 37%.

El estudio fue financiado por Bristol-Myers Squibb. La Dra. Peters tiene relaciones económicas con AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Beigene, Biocartis, Bio Invent, Blueprint Medicines, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Clovis, Daiichi Sankyo, Debiopharm, e-cancer, Eli Lilly, Elsevier, F. Hoffmann-La Roche/Genentech, Foundation Medicine, Illumina, Incyte, IQVIA, Janssen, Medscape, Merck Sharp and Dohme, Merck Serono, Merrimack, Mirati, Novartis, Pharma Mar, PER, Phosplatin Therapeutics, Pfizer, Regeneron, Sanofi, Seattle Genetics, Takeda y Vaccibody. La Dra. Garrido tiene relaciones económicas con Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, BMS, Gebro GlaxoSmithKline, Janssen, Lilly, MSD, Nordic, Novartis, Pfizer, Roche y Takeda.

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