Metformina decepciona en dos ensayos de cáncer de pulmón de fase 2

Liam Davenport

Conflictos de interés

7 de septiembre de 2021

Aunque fue bien tolerada, metformina no mejoró la sobrevida cuando se administró junto con la quimiorradioterapia a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado e incluso pudiera empeorar la sobrevida, sugieren los resultados de dos ensayos recientes de fase 2.[1]

Estudios epidemiológicos han sugerido que metformina se asocia con una incidencia reducida de cáncer, mientras que los estudios de casos retrospectivos han indicado que los pacientes que toman el fármaco tienen mejores desenlaces.

Además, los datos preclínicos indicaron que metformina tiene efectos antineoplásicos, mostrando que tiene efectos tanto citostáticos como citotóxicos.

Sin embargo, los resultados actuales arrojan dudas sobre si estos beneficios se pueden replicar en ensayos controlados aleatorizados y de ahí llevarlos a la clínica.

A pesar de esto, "no creo que metformina quede fuera del campo de juego", comentó el Dr. Heath D. Skinner, Ph. D., autor principal de uno de los ensayos, publicado en JAMA Oncology.

El especialista añadió que hay "algunas áreas clave en las que creo que metformina podría ser beneficiosa" en el cáncer de pulmón, como en combinación con inhibidores de tirosina quinasa o con inmunoterapia.

El Dr. Skinner también destacó el inesperado buen desempeño de la quimiorradiación estándar, mostrando el "progreso" que se ha logrado en los últimos años en la administración y la calidad del tratamiento.

Sin beneficio de sobrevida

En el primer ensayo, que fue un estudio de fase 2 de etiqueta abierta, NRG-LU001, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado en estadio 3 irresecable que no tenían diabetes fueron aleatorizados a quimiorradiación basada en carboplatino y paclitaxel, ya sea sola o con metformina.

Entre los 167 pacientes elegibles para el análisis, la sobrevida libre de progresión a 1 año fue de 60,4% en el grupo de control y de 51,3% en el grupo de metformina (p = 0,24) después de una mediana de seguimiento de 27,7 meses.

El único factor clínico asociado con la sobrevida libre de progresión en el análisis multivariado fue el estadio clínico, con un hazard ratio (HR) de 1,79 (p = 0,05), informaron el Dr. Skinner, de University of Pittsburgh Hillman Cancer Center, en Estados Unidos, y sus colaboradores.

Con una sobrevida global a 1 año de 80,2% en el grupo de control y de 80,8% en el grupo de metformina y sin diferencias significativas en las tasas de recurrencia locorregional o metástasis a distancia, el equipo concluyó que la adición de metformina a la quimiorradiación puede haber sido "bien tolerada, pero no haber mejorado la sobrevida".

No recomendada

El segundo ensayo controlado aleatorizado, OCOG-ALMERA, involucró a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado estratificados en estadios 3A y 3B, nuevamente sin diabetes.[2]

Fueron tratados con quimiorradioterapia a base de platino, con radioterapia torácica con o sin quimioterapia de consolidación. Fueron aleatorizados a recibir metformina o ningún tratamiento adicional durante un máximo de 12 meses.

El ensayo tuvo que detenerse temprano debido al lento reclutamiento, con solo 54 pacientes asignados al azar entre 2014 y 2019, escribieron los autores, dirigidos por el Dr. Theodoros Tsakiridis, Ph. D., de Juravinski Cancer Center, en McMaster University, en Hamilton, Canadá.

Los resultados revelaron que el fracaso del tratamiento al año se observó en 69,2% de los pacientes con metformina y en 42,9% de los del grupo de control.

La sobrevida libre de progresión a 1 año fue notablemente peor con metformina, con 34,8% frente a 63,0% en el grupo de control y un hazard ratio para la progresión de 2,42, mientras que la sobrevida global fue de 47,4% frente a 85,2% y un hazard ratio para la muerte de 3,80.

Con más del doble los pacientes del grupo de metformina reportando al menos un evento adverso de grado 3 o superior que los del grupo control, los investigadores concluyen que el fármaco "no se recomienda en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado que son candidatos a quimiorradioterapia".

Direcciones de investigación futuras

¿Estos resultados suenan como la sentencia de muerte para metformina en el tratamiento del cáncer de pulmón, o podrían aprenderse lecciones de ambos estudios que dejan la puerta abierta para futuras investigaciones?

El Dr. Chukwuka Eze, del University Hospital LMU Munich, en Múnich, Alemania, cree que podría haber más.

En un editorial que acompaña a los dos estudios, el especialista y sus colaboradores escribieron:[3] "A pesar de los resultados negativos de ambos estudios, se pudo extraer información invaluable para el diseño posterior de ensayos futuros".

Por ejemplo, "todavía podría haber un papel para metformina en pacientes seleccionados con cáncer de pulmón de células no pequeñas", continuaron, como aquellos con tumores con mutación de KRAS/LKB1 o con tumores que tienen un metabolismo elevado de fluorodesoxiglucosa.

También sugirieron que los estudios futuros deberían incluir una evaluación continua de los parámetros metabólicos y un análisis "completo" de las respuestas en los estudios de imagen, así como el análisis de biomarcadores.

Además, en la era de la inmunooncología, "es pertinente prestar especial atención a los efectos inmunomoduladores de metformina en el hospedero y el tumor".

Resultados mejores de lo esperado

Más allá de eso, ambos estudios se vieron obstaculizados por limitaciones que dificultan la extracción de conclusiones.

En el ensayo OCOG-ALMERA, la falta de doble ciego o control con placebo y el reclutamiento limitado fueron identificados por los autores como "debilidades".

El reclutamiento "mucho más lento de lo anticipado" puede haber sido causado no sólo por la exclusión de pacientes con diabetes, sino también por el sesgo en contra del ensayo entre los médicos, que pueden haber buscado en su lugar ensayos de inmunoterapia para sus pacientes.

Por otro lado, el problema para NRG-LU001 fue el desempeño "mejor de lo esperado" del grupo de control, anotaron los investigadores.

Hacen la comparación con el ensayo PACIFIC, que mostró que administrar durvalumab después de la quimioterapia doble basada en platino y la radioterapia concurrente se asoció con una duplicación de la sobrevida libre de progresión en comparación con la quimiorradiación sola.

Sin embargo, el Dr. Skinner y sus colaboradores señalaron que la sobrevida libre de progresión a 1 año lograda en PACIFIC con durvalumab después de la quimiorradioterapia fue de 55,9%, por tanto, menor que la observada en el grupo de control de NRG-LU001.

"La sobrevida libre de progresión en NRG-LU001 sigue siendo sorprendente, particularmente porque los pacientes del ensayo PACIFIC fueron aleatorizados sólo cuando no se detectó progresión después de la quimiorradiación concurrente", escribieron los investigadores.

El Dr. Skinner señaló que esperaban que el grupo de control de su estudio "lo hiciera mucho peor de lo que realmente lo hizo".

Continuó diciendo que no siguieron la quimiorradiación con inmunoterapia adyuvante, como sería el caso hoy en día, porque "no era el estándar cuando comenzamos el ensayo y no lo fue hasta el final del reclutamiento".

El Dr. Skinner advirtió que hay "muchas reservas" al comparar dos ensayos diferentes, pero al observar los resultados actuales junto con los de PACIFIC "Para mí, parece que hemos estado progresando en la administración de quimiorradiación concurrente. Yo creo que la quimiorradiación concurrente de buena calidad y la mejoría en su administración es realmente una de las conclusiones de este ensayo".

NRG-LU001 fue apoyado por subvenciones de NRG Oncology y el National Cancer Institute. OCOG-ALMERA fue financiado por una subvención de Canadian Institutes of Health Research al Dr. Tsakiridis. Ontario Clinical Oncology Group asumió el rol de patrocinador de este ensayo.

El Dr. Skinner informó haber recibido fondos de investigación de National Cancer Institute y National Institute of Dental and Craniofacial Research fuera del trabajo presentado y anteriormente haber recibido una subvención del National Cancer Institute para un ensayo clínico separado relacionado con metformina. El Dr. Tsakiridis informó haber recibido una subvención de Sanofi Canadá para la investigación del cáncer de próstata fuera del trabajo presentado. El Dr. Eze ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

Este contenido fue originalmente publicado en MDEdge, parte de la Red Profesional de Medscape.

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