Uso de inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con cáncer de pulmón avanzado

Pam Harrison

Conflictos de interés

1 de septiembre de 2021

La llegada de los inhibidores de puntos de control inmunitario convirtió el diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado de uno de muerte segura e inminente a uno que, en algunos casos, no es ninguno de los dos.[1]

Sin embargo, el uso de estos mismos agentes en pacientes del mundo real sigue siendo un desafío, ya que los ensayos clínicos que llevaron a su aprobación en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado excluyeron en gran medida a los pacientes problemáticos y no informaron sobre problemas a más largo plazo.

En resumen, quedan preguntas sobre el uso, incluyendo qué tan bien responderán los pacientes con un bajo estado funcional y cuánto tiempo debe durar la terapia de mantenimiento.

Recientemente, dos grupos separados de autores examinaron cuidadosamente la evidencia relacionada con un grupo de preguntas especialmente urgentes y llegaron a conclusiones provisionales para algunos.

Como se publicó en la edición de agosto de JCO Oncology Practice, aquí están sus respuestas.

¿Cuáles son los beneficios entre los pacientes con un bajo estado funcional?

Varios estudios de inmunoterapia han involucrado a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con un bajo estado funcional. En uno de estos estudios, los investigadores del ensayo de fase III PePS2 encontraron que el 36% de los pacientes lograron un beneficio clínico duradero cuando fueron tratados con pembrolizumab en términos de su tasa de respuesta objetiva al 31% con una mediana de sobrevida libre de progresión de 4,4 meses y la sobrevida global de 10,4 meses.[2]

"Estos resultados son comparables con los datos de KEYNOTE-001, que incluyeron pacientes con estado funcional de 0 a 1", observaron la Dra. Sophie Stock-Martineau, de la University of Ottawa, en Ottawa,Canadá, y sus colaboradores en la nueva revisión clínica.

Otro estudio, CheckMate 817, tuvo 2 cohortes: la cohorte A con un buen estado funcional y la cohorte A1, que incluyó en gran parte a pacientes con un estado funcional de 2. Después del tratamiento con nivolumab e ipilimumab, hubo una tasa de respuesta objetiva de 20% en la cohorte A1 y una mediana de sobrevida libre de progresión de 3,6 meses, que no fueron tan buenas como las de la cohorte A a 35% y 6 meses, respectivamente, como se informó en Journal of Thoracic Oncology.[3]

Por otro lado, las tasas de eventos adversos de grado 3 y 4 relacionados con el tratamiento no fueron más altas entre aquellos con el peor estado funcional, independientemente de las comorbilidades.

Otro ensayo, CheckMate 171, incluyó a 13% de los pacientes con un estado funcional de 2. De nuevo, después del tratamiento con nivolumab, se informó que la mediana de sobrevida global fue aproximadamente la mitad que a los 5,2 meses en pacientes con un estado funcional de 2, en comparación con 10 meses para todos los pacientes tratados.[4]

Además, en una revisión extensa de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico que recibieron nivolumab, la mediana de sobrevida global a 6,8 meses en el pequeño grupo de pacientes con un estado funcional de 2 fue nuevamente de aproximadamente la mitad en comparación con una mediana de 12,9 meses para los pacientes con un estado funcional de 0 a 1.[5]

"Esta revisión y CheckMate 817 sugieren que, aunque los pacientes con estado funcional 2 tienen peores resultados de sobrevida con la terapia inhibidores de puntos de control inmunitario, no son más susceptibles a toxicidades adicionales en comparación con los pacientes más funcionales", concluyen la Dra. Stock-Martineau y su equipo.

¿Debería utilizar inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes que reciben corticosteroides?

Como explican la Dra. Stock-Martineau y sus colaboradores, el uso simultáneo de corticosteroides probablemente disminuye las respuestas antitumorales al receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) o al inhibidor del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1). Sin embargo, la realidad es que los pacientes con cáncer de pulmón a menudo necesitan tratamiento con un corticosteroide debido a problemas relacionados con el cáncer o por afecciones médicas preexistentes comunes, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

"La pregunta central es si el uso de esteroides es antagónico a la eficacia de la inmunoterapia", señalan los autores.

Los datos retrospectivos sugieren que los oncólogos deberían, en general, tratar de evitar el uso de los dos juntos, aunque el uso de esteroides no es una contraindicación absoluta para el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario, también afirman.

En un estudio de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado en tratamiento con nivolumab, casi un tercio de los cuales recibió esteroides concomitantes en una dosis superior a 10 mg de prednisona o su equivalente, la mediana de sobrevida global fue más corta a 4,3 meses para los pacientes que tomaban esteroides frente a una mediana de 11 meses para los que no tomaban esteroides, al menos no durante los primeros 30 días de tratamiento.[6]

Otros también han informado que los pacientes con 10 mg de prednisona o más por problemas relacionados con el cáncer tuvieron una mediana de sobrevida libre de progresión y sobrevida global peor en comparación con los que recibieron menos de 10 mg de prednisona para indicaciones no relacionadas con el cáncer.[7] "Cuando se usa para problemas relacionados con el cáncer, el uso de corticosteroides se asocia con un pronóstico más precario", afirman los autores de la revisión de JCO Oncology Practice.

"La mayoría de los expertos todavía están de acuerdo en evitar el uso simultáneo de dosis suprafisiológicas de esteroides al inicio y al principio de la iniciación de los inhibidores de puntos de control inmunitario", concluyen.

¿Uso en pacientes con trastornos autoinmunitarios preexistentes?

Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes que reciben un ICI tienen una enfermedad autoinmune concomitante, según datos de la American Society of Clinical Oncology. En una revisión de cerca de 4.500 pacientes, los que tenían una enfermedad autoinmune preexistente tenían más probabilidades de ser hospitalizados por un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario que los que tomaban corticosteroides, pero no tenían más probabilidades de ser hospitalizados por cualquier motivo.[8]

La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos también revisó 22 ensayos de inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y un trastorno autoinmune. Su análisis post-hoc reveló que se encontraron brotes de trastornos autoinmunes preexistentes entre 6% y 16% de los pacientes, dependiendo del trastorno autoinmune presente.[9]

Por lo tanto, la Dra. Stock-Martineau y sus colaboradores concluyen que el uso de un inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con un trastorno autoinmune preexistente es "probablemente razonable", especialmente cuando ese trastorno no requiere dosis altas de esteroides.

¿Es prudente volver a intentar con un inhibidor de puntos de control inmunitario después de un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario?

A pesar de que la mayoría de los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario son de leves a moderados y se resuelven después de interrumpir los inhibidores de puntos de control inmunitario, los pacientes corren el riesgo de desarrollar un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario cuando se exponen a un inhibidores de puntos de control inmunitario. En un estudio, un pequeño grupo de 38 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas fueron tratados nuevamente con un inhibidores de puntos de control inmunitario después de suspender el tratamiento debido a un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo.[10] En esta cohorte, casi la mitad no experimentó una recurrencia de ningún evento adverso relacionado con el sistema inmunitario aunque aproximadamente una cuarta parte de los pacientes sí experimentó el mismo evento adverso relacionado con el sistema inmunitario al ser reexpuestos.

Se encontraron hallazgos similares en un estudio retrospectivo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario en pacientes sometidos a reexposición en el que aproximadamente 29% de los pacientes tuvo una recurrencia del mismo evento que llevó a la primera interrupción del tratamiento.[11]

Otro estudio analizó la incidencia de un segundo evento adverso relacionado con el sistema inmunitario en pacientes que fueron reexpuestos a un inhibidor anti-PD-1 o anti-PD-L1 después de experimentar un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario inicial de grado 2 o superior.[12] En este grupo de 40 pacientes, alrededor del 42% experimentó una recurrencia del mismo tipo de evento y el 12% experimentó un evento diferente. "En particular, los segundos eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario no fueron más graves que el primer evento que llevó a la interrupción del tratamiento inicial", observan los autores de la revisión.

"En resumen, en aquellos que interrumpen el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario debido a un evento adverso relacionado con el sistema inmunitario, la reexposición al tratamiento puede ser segura y apropiada", concluyen.

¿Cuál es la duración del mantenimiento con inhibidores de puntos de control inmunitario ?

En un comentario separado también publicado en agosto en JCO Oncology Practice, el Dr. Nikhil Shukla, de la Indiana University Bloomington, en Bloomington, Estados Unidos, y sus colaboradores, cuyo análisis fue patrocinado por Eli Lilly, señalan que, a diferencia de la quimioterapia de mantenimiento, los inhibidores de puntos de control inmunitario tienen el potencial de lograr una respuesta duradera e incluso curar algunos pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV y sin mutaciones dirigibles.[13]

De hecho, dos ensayos en los que pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado fueron tratados con nivolumab mostraron que entre 10% y 20% lograron estar libres de progresión a largo plazo.

De hecho, algunos pacientes que interrumpen la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario debido al desarrollo temprano de evento adverso relacionado con el sistema inmunitario mantienen el control de la enfermedad a largo plazo a pesar de la interrupción, lo que plantea la cuestión de si los pacientes que responden a los inhibidores de puntos de control inmunitario pueden evitar recibir una terapia de mantenimiento innecesaria, observó el Dr. Shukla.

La mejor evidencia en la que se exploró la duración óptima de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado proviene de los resultados de CheckMate 153.[14] Un análisis exploratorio de este estudio publicado recientemente comparó los resultados entre los pacientes que recibieron una duración fija de tratamiento con nivolumab durante 1 año y aquellos que recibieron tratamiento continuo más allá de 1 año.[15] La mediana de sobrevida libre de progresión fue mayor a 24,7 meses en el grupo de tratamiento continuo en comparación con 9,4 meses para el grupo de tratamiento de duración fija de 1 año.

El estudio proporciona una "mirada sin precedentes a un problema clínicamente importante y sin respuesta", dijo el Dr. Shukla.. Este estudio, entre otros, proporciona algunas pistas sobre qué pacientes pueden tener una sobrevida libre de progresión prolongada con una exposición mínima a inhibidores de puntos de control inmunitario, agrega.

Por ejemplo, varios estudios han demostrado que algunos pacientes que experimentan evento adverso relacionado con el sistema inmunitario tempranos aún mantienen el control de la enfermedad a largo plazo con una exposición mínima a fármacos inmunoterapéuticos, escribe, citando dos ensayos: uno de 2018 y otro de 2019.[16,17]

Otro estudio en el que participaron pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio III mostró que, a pesar de la interrupción temprana de pembrolizumab, los pacientes expuestos a una mediana de cinco ciclos no tuvieron una reducción significativa en la mediana de sobrevida global a los 30,7 meses en comparación con los expuestos a una mediana de 15 ciclos.[18] Como sugirió el Dr. Shukla, "los biomarcadores emergentes de enfermedad residual mínima prometen identificar qué pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado pueden suspender el tratamiento de manera segura sin progresión futura de la enfermedad".

Por ejemplo, casi todos los miembros de un pequeño grupo de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas sin ADN tumoral circulante detectable no tenían evidencia de progresión de la enfermedad hasta 3 años después del tratamiento.[19]

"Los enfoques basados en biomarcadores que utilizan ADN tumoral circulante detectable para evaluar la enfermedad residual mínima tienen el potencial para identificar a los pacientes que pueden lograr el control de la enfermedad a largo plazo con tratamiento limitado con inhibidores de puntos de control inmunitario", afirmó el Dr. Shukla.

"Aunque la duración óptima del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario sigue siendo una cuestión abierta", advirtió.

La Dra. Stock-Martineau ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Shukla ahora es empleada de Eli Lilly.

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