Ni colchicina ni ácido etil-eicosapentaenoico muestran beneficios en COVID-19, pero los investigadores no cierran la puerta

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BUENOS AIRES, ARG. El antiinflamatorio colchicina y dosis altas de un ácido graso omega-3, ácido etil-eicosapentaenoico, no lograron demostrar beneficios significativos en el tratamiento de COVID-19 grave y en la prevención de infección por SARS-CoV-2, respectivamente, según los resultados de sendos estudios clínicos aleatorizados y controlados realizados en Argentina y presentados en el Congreso de la European Society of Cardiology (ESC) de 2021, celebrado de manera virtual.^[1,2]

"Por supuesto, nos habría gustado que los resultados fueran positivos. Pero haber podido reclutar casi 6.000 pacientes, aleatorizar y hacer las cosas como se debe en medio de una pandemia, sin pensamientos mágicos ni sesgos, es muy importante", aseguró a Medscape en español uno de los investigadores principales de ambos estudios, el Dr. Pablo Corral, especialista en medicina interna y profesor de farmacología en la Universidad FASTA, en Mar del Plata, Argentina.

Para el primer autor y presentador de ambas investigaciones, el Dr. Rafael Díaz, cardiólogo y director de Ensayos Clínicos Latinoamérica (ECLA), todavía no está dicha la última palabra y se requiere colectar más información.

"Con colchicina se ha observado una tendencia al beneficio, no significativa, por lo que cabe la pregunta: ¿no será un estudio infrapotenciado? ¿No será un falso negativo? ¿Dónde está la verdad?", comentó el Dr. Diaz a Medscape en español.

Por otra parte, el investigador señaló que todavía no se presentaron los resultados de otro estudio argentino que evaluó ácido etil-eicosapentaenoico en pacientes ambulatorios ya infectados, una indicación "que podría ser más racional que darlo en personas sanas".

COLCOVID: "Tendencia al beneficio"

El primero de los estudios, ECLA PHRI COLCOVID, se concibió como un estudio simple, abierto, pragmático y aleatorizado para evaluar el efecto inmunomodulador y antiinflamatorio de la colchicina en pacientes hospitalizados con sospecha de COVID-19 y síndrome agudo respiratorio grave (SARS). El protocolo se diseñó a fines de marzo de 2020 y no tuvo ningún patrocinio. "Una vez que entendimos qué significa una respuesta hiperinflamatoria y la tormenta de citocinas en COVID-19 grave, buscamos probar un antiinflamatorio potente, poderoso, sin costos y universalmente aplicable", comentó el Dr. Díaz.

Del estudio tomaron parte 1.279 pacientes mayores de 18 años (edad promedio: 62 años; 35% mujeres), de los cuales 640 recibieron colchicina (dosis de carga de 2 mg/día seguido de 0,5 mg cada 12 horas por 14 días o hasta el alta) y 639 ingresaron al grupo control. El criterio de valoración primario compuesto, nuevo requerimiento de ventilación mecánica o muerte dentro de los 28 días, se verificó en 28,8% de los pacientes en el grupo placebo y en 25% del grupo de colchicina (hazard ratio [HR]: 0,83; intervalo de confianza [IC] de 95%: 0,67 a 1,02; p = 0,08).^[1]

"Es una tendencia al beneficio, no significativa", señaló el Dr. Corral. "Cuando empezamos el estudio, todavía RECOVERY no había demostrado que dexametasona reducía la mortalidad por COVID-19. Y más de 90% de los participantes del estudio también recibieron corticosteroides, por lo que la intervención tuvo el desafío de probar efectos adicionales al mejor tratamiento disponible. Pensamos que, sin dexametasona, seguramente nos habría dado positivo", añadió.

Los autores informaron también un beneficio aparente, estadísticamente significativo, en uno de los criterios de valoración secundarios: la prevención de nueva intubación o muerte por insuficiencia respiratoria (HR: 0,78; IC 95%: 0,61 a 0,98). Además, reportaron que el tratamiento fue seguro: el evento adverso de interés más importante fue diarrea grave en 11,3% de pacientes tratados contra 4,5% del control. 

Por la aparición de dexametasona en el escenario clínico, "quizás la muestra de COLCOVID debió haber sido dos o tres veces mayor", acotó el Dr. Díaz, quien no descarta que se alcance la relevancia estadística cuando los participantes del estudio argentino se sumen a uno de los grupos del ensayo clínico en marcha Anti-Coronavirus Therapies to Prevent Progression of COVID-19 (ACTCOVID19), que dirige el Dr. Salim Yusuf "y tiene 3.000 pacientes más. Eso nos puede dar información".

El nuevo estudio es el tercero de moderada a grandes dimensiones que difunde resultados con colchicina en COVID-19: el primero ha sido el estudio ColCORONA, que no probó reducir de manera estadísticamente significativa la necesidad de ventilación mecánica o muerte o el criterio de valoración primario compuesto de ambos desenlaces (también con p = 0,08) en pacientes no hospitalizados. El otro fue RECOVERY, que en marzo pasado anunció que detenía el grupo de colchicina por falta de eficacia, aunque nunca se publicaron los datos completos en una revista con revisión por pares y posee una plataforma con diferencias metodológicas respecto del ensayo COLCOVID, apuntó el Dr. Díaz.

Para el Dr. Corral, el nuevo estudio argentino también es generador de hipótesis. "Si pudiéramos identificar a los pacientes con mayor componente de inflamación, por ejemplo, midiendo niveles de interleucina-6 o proteína C reactiva, quizás ese grupo podría tener un beneficio con colchicina. Pero habría que estudiarlo", manifestó.

PREPARE-IT 1: "Sin efecto en la prevención"

El segundo estudio, Prevention and Treatment of COVID19 with EPA in Subjects at Risk – IntErvention Trial (PREPARE-IT 1), buscó explorar si ácido etil-eicosapentaenoico (etilo de icosapento) previene el contagio de SARS-CoV-2 debido a sus propiedades antiinflamatorias, antitrombóticas y antivirales.

Los investigadores aleatorizaron vía electrónica a 2.041 participantes sin antecedentes de infección ni vacunación contra SARS-CoV-2 (50% mayores de 40 años; mujeres: 55,5%), todos ellos, personal sanitario con alto riesgo de contagio. Los ingresados al grupo tratamiento recibieron 8 gramos de ácido etil-eicosapentaenoico ( Vascepa,  Amarin) los primeros 3 días y 2 gramos cada 12 horas hasta el día 60.

Al cabo de 60 días, el tratamiento con el ácido graso omega-3 no logró reducir el riesgo de infección: se contagiaron 67 de 850 que completaron el esquema (7,9%) frente a 61 de 862 que recibieron placebo (7,1%) (odds ratio: 1,12; IC 95%: 0,78 a 1,62; p = 0,58).^[2]

Sin embargo, los autores rescataron como positivo que la tolerancia de la dosis de carga fue muy buena, lo que podría propiciar su utilización en ensayos clínicos para infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, ictus y revascularización. Tampoco hubo diferencias en eventos adversos entre el grupo activo y el placebo, incluyendo fibrilación auricular y sangrado.

"El ácido etil-eicosapentaenoico en dosis altas no reduce la incidencia de infección en sujetos sanos. Pero hay otro estudio terminado cuyos resultados todavía no vimos, PREPARE-IT 2, que va a ser presentado en el próximo congreso de la American Heart Association (AHA), que evalúa su efectividad en pacientes ya infectados no hospitalizados. Y como la acción antiinflamatoria es más fuerte que la antiviral, podría ser que ahí sí se documente un beneficio [en reducción de la gravedad de los síntomas]", dijo el Dr. Díaz.

Ambos estudios muestran el "valor enorme" de que un grupo de médicos, frente a la pandemia y el desconocimiento de las características del virus, se hayan propuesto estudiar, razonar e investigar con rigor metodológico cómo hacerle frente, sostuvo el Dr. Díaz. "Los estudios in vitro, en modelos animales u observacionales están plagados de sesgos. Y es una excusa que solo se puede investigar cuando hay plata detrás, es falso que sea imposible conducir un estudio controlado aleatorizado con alta calidad científica", coincidió el Dr. Corral,

El estudio PREPARE-IT 1 fue financiado por Amarin. 

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Citar este artículo: Ni colchicina ni ácido etil-eicosapentaenoico muestran beneficios en COVID-19, pero los investigadores no cierran la puerta - Medscape - 31 de agosto de 2021.