Anticoagulantes orales directos todavía podrían tener lugar en algunos pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

La administración crónica de antagonistas de la vitamina K continúa siendo el estándar de tratamiento para la prevención secundaria de trombosis en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y manifestaciones trombóticas, no obstante, los inhibidores directos de la trombina o anticoagulantes orales directos aún podrían ser una alternativa a contemplar en una población seleccionada de pacientes, sugirió un especialista de Barcelona durante el 23° Congreso de la Liga Panamericana de Asociaciones de Reumatología (PANLAR 2021) celebrado de manera virtual entre el 12 y 15 de agosto.^[1]

"No es un escenario fácil, pero el nicho podría estar en algunos pacientes que no solo tienen una indicación de anticoagulación para su enfermedad autoinmune de base y que además tengan un perfil de bajo riesgo de trombosis recurrente, que estén polimedicados, que hayan tenido complicaciones por uso de warfarina o que por múltiples razones no consigan un buen control del índice internacional normalizado", señaló el Dr. José A. Gómez Puerta, Ph. D., maestro en salud pública, jefe del Servicio de Reumatología del Hospital Clínic de Barcelona y profesor asociado de la Universidad de Barcelona, en España.

El Dr. Gómez defendió esa posición durante una sesión de controversia del congreso y para fundamentarlo planteó que el tratamiento con antagonistas de vitamina K tipo warfarina tiene muchas desventajas, como interacciones con alimentos y otros fármacos, necesidad de un monitoreo cuidadoso para mantener el índice internacional normalizado en rango y riesgo aumentado de sangrado.

"Muchos pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos tienen un control errático del índice internacional normalizado; hasta 65% puede permanecer en rangos subterapéuticos durante el seguimiento y algunos viven lejos de centros médicos", puntualizó.

Los anticoagulantes orales directos actúan sobre una parte específica de la cascada de coagulación y tienen la ventaja de no requerir monitoreo continuo y de presentar muchas menos interacciones con otros fármacos.

Las series de casos iniciales sobre su utilización en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos parecían alentadores.^[2] Y aunque el primer ensayo aleatorizado prospectivo de fases 2/3, estudio RAPS (Rivaroxaban forAntiphospholipid Syndrome) sobre 116 pacientes con tromboembolismo venoso previo no logró demostrar la no inferioridad de rivaroxabán frente a warfarina mediante una prueba que mide el efecto de anticoagulación (prueba de generación de trombina a las 6 semanas), los autores concluyeron que los anticoagulantes orales directos podían ser una alternativa segura y efectiva porque no se presentaron eventos tromboembólicos en ninguna rama durante el seguimiento de 210 días.^[3]

Sin embargo, el primer traspié fuerte para los anticoagulantes orales directos fue el estudio de fase 3, TRAPS (Rivaroxaban in Thrombotic AntiphospholipidSyndrome), realizado sobre pacientes que presentaban triple positividad de anticuerpos antifosfolípidos (anticoagulante lúpico, anticardiolipina y anti-B2 glicoproteína) y que debió ser interrumpido prematuramente tras enrolar 120 participantes por un riesgo incrementado de trombosis entre quienes recibían rivaroxabán.^[4]

"A raíz de ese estudio, las guías de European Alliance of Associations forRheumatology (EULAR) de 2019 desaconsejan el uso de anticoagulantes orales en síndrome de anticuerpos antifosfolípidos con triple positividad", resumió el Dr. Gómez, aunque el panel acordó que podrían ser considerados en pacientes que tienen dificultad para alcanzar un objetivo de índice internacional normalizado de 2 a 3 a pesar de adherir a los antagonistas de vitamina K o que los tienen contraindicados.^[5]

Distintas agencias o sociedades médicas, como European Medicines Agency, Medicine and Healthcare products Regulatory Agencies (MHRA) de Reino Unido, British Society of Haematology, International Society on Thrombosis and Haemostasis o European Society of Cardiology, también se pronunciaron desde entonces en contra del uso de anticoagulantes orales directos en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, especialmente aquellos triple positivos, recordó en otra presentación el Dr. Luis Jara Quezada, director de Educación e Investigación del Hospital de Especialidades Dr. Antonio Fraga Mouret del Centro Médico Nacional La Raza, en la Ciudad de México, México, quien hace poco fue distinguido como Maestro de la Reumatología Panamericana.

Otras evidencias parecieron avalar esa perspectiva. Un estudio aleatorizado publicado en Annals of Internal Medicine en 2019 no logró demostrar que rivaroxabán no fuera inferior a warfarina de dosis ajustada en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y de hecho, aquellos tratados con el anticoagulante oral directo casi duplicaron el riesgo de trombosis recurrente.

Un estudio de cohorte húngaro publicado en 2020 en Lupus constató que la administración de anticoagulantes orales directos aumenta el riesgo de sangrados y de eventos tromboembólicos recurrentes, en comparación con warfarina, lo cual, en el caso del tromboembolismo, se asoció a mayor edad y mayor puntaje en la escala de riesgo Global Antiphospholipid Syndrome Score (GAPSS).^[6]

Los doctores Gómez y Jara también dieron detalles de un seguimiento de dos años del estudio interrumpido TRAPS, sobre 115 de los 120 pacientes aleatorizados. Los investigadores observaron 2 casos de trombosis (33%) en seis pacientes que continuaron tomando anticoagulantes orales directos frente a solo 6 (5,5%) en los 109 que recibieron antagonistas de la vitamina K.^[7]

"Hasta el momento, las evidencias se inclinan a no usar los anticoagulantes orales directos como terapia convencional de primera línea. Sin embargo, las recomendaciones de las sociedades científicas aplican para la gran mayoría de los pacientes, pero no son una camisa de fuerza que excluyen la posibilidad de indicarlos para quienes reúnan ciertas características", comentó el Dr. Gómez a Medscape en español.

¿Asunto saldado?

Otros estudios mostraron resultados contradictorios, o por lo menos habilitaron la expectativa de que los anticoagulantes orales directos todavía puedan ser de utilidad en un grupo seleccionado de pacientes.

Por ejemplo, un metanálisis y una revisión sistemática de estudios sobre 728 pacientes publicado en 2019 concluyó que no había diferencias en riesgo de sangrados mayores o trombosis arterial, venosa o combinada con los dos tipos de fármacos, aunque los anticoagulantes orales directos podían aumentar el riesgo de trombosis recurrente en pacientes que presentaban mayor número de trombosis previas, antecedentes de trombosis arterial y venosa o tratamientos previos con heparina, "probablemente reflejando que eran pacientes más graves", comentó el Dr. Gómez.^[8]

Otro metanálisis español de 2020 que incluyó tres estudios clínicos aleatorizados tampoco encontró diferencias significativas en trombosis recurrentes o sangrados con los dos grupos de fármacos, puntualizó.^[9]

En la misma línea, un reciente estudio de cohorte retrospectivo de la vida real (en los que solo una minoría de pacientes era triple positivo) no pudo demostrar una asociación entre la administración de anticoagulantes orales directos y un riesgo aumentado de tromboembolismo recurrente.^[10]

Y otro estudio similar británico, en el que 85% de los pacientes (70) prefirió seguir con esos fármacos orales pese a la recomendación de cambiar a antagonistas de la vitamina K, documentó bajas tasas de trombosis en pacientes que podrían ser considerados de bajo riesgo.^[11] ¿Cuánto pueden influir las preferencias en la decisión de indicar una u otra terapia? "La respuesta no es blanco y negro", manifestó a Medscape en español una coautora, la Dra. Beverly Hunt, del Centro de Trombosis y Hemostasia del St Thomas' Hospital, en Londres, Reino Unido.

"Sigue siendo responsabilidad del médico tener un papel más proactivo en la decisión", destacó el Dr. Gómez.

En función de todas estas evidencias, el especialista concluyó que para todos los pacientes con trombosis venosa con pobre control y sin factores de riesgo, los anticoagulantes orales directos son una alternativa viable. Y puntualizó que muchas veces la puerta de entrada de la decisión de indicarlos no es el síndrome antifosfolipídico, sino alguna otra patología cardiaca o neurológica.

"Lo que queda descartado para indicación de anticoagulantes orales directos es el escenario de trombosis arterial. Y tampoco tiene cabida en la discusión un paciente triple positivo, con anticoagulante lúpico persistentemente positivo", subrayó.

Asimismo, el Dr. Gómez planteó la necesidad de considerar algunos tratamientos adicionales para pacientes refractarios, como podrían ser hidroxicloroquina, la doble antiagregación plaquetaria y quizá también rituximab, añadiendo que hay en marcha estudios clínicos con nuevos anticoagulantes, como algunos anticuerpos monoclonales que tienen como blanco el factor XI, "que podrían ser en el futuro útiles en este tipo de pacientes".

El Dr. Javier Merayo Chalico, especialista en medicina interna y reumatología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán", en la Ciudad de México, México, y miembro del comité editorial de Medscape en español, señaló que se requieren más investigaciones para dilucidar la cuestión.

"Si bien aún no se encuentra cerrada la puerta completamente a los anticoagulantes orales directos en síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, será necesario hacer estudios prospectivos a mayor escala con pacientes específicos (poblaciones susceptibles) para poder saber si podrán tener cabida en algún perfil particular de paciente", afirmó.

El Dr. Juan Rangel Patiño, hematólogo del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán", en la Ciudad de México, manifestó que el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos es uno de los dos escenarios clínicos (junto con el reemplazo de válvulas cardiacas) en los que los anticoagulantes orales directos se han mostrado inferiores al estándar de tratamiento, quizá porque son dos afecciones con riesgo elevado de retrombosis.

"Pareciera que ya no hay mucho interés en nuevos ensayos clínicos para evaluar los anticoagulantes orales directos en este escenario. Para este año esperamos la presentación del estudio ASTRO, diseñado para comparar apixabán frente a warfarina en la profilaxis secundaria de tromboembolismo en pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Si tiene resultados negativos, los escenarios reales para la indicación de estos fármacos en esta patología van a ser muy limitados", comentó el Dr. Rangel a Medcape en español.

Los doctores Gómez, Jara y Rangel han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente. El Dr. Merayo ha fungido como orador o miembro de un panel de oradores para Pfizer y Janssen Cilag.

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Citar este artículo: Anticoagulantes orales directos todavía podrían tener lugar en algunos pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos - Medscape - 26 de agosto de 2021.