¿Palabra final sobre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina frente a la depresión tras ictus?

Pauline Anderson

Conflictos de interés

18 de agosto de 2021

El antidepresivo fluoxetina no previene ni alivia la depresión posapoplética, confirman los hallazgos de un estudio aleatorizado, controlado con placebo.[1]

Dr. Osvaldo Almeida

Los resultados indican que la utilización sistemática del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina "no se puede recomendar para la prevención o el tratamiento de la depresión posapoplética", comentó a Medscape Noticias Médicas el autor principal, Dr. Osvaldo P. Almeida, Ph. D., profesor de psiquiatría geriátrica en la University of Western Australia Medical School, en Perth, Australia.

"Los síntomas depresivos son comunes después de un ictus, pero en una gran proporción de pacientes estos síntomas son breves y se resuelven al cabo de unas semanas. Las medidas de apoyo general y la rehabilitación temprana pueden superar cualquier beneficio potencial relacionado con el uso de fluoxetina", indicó Almeida.

El nuevo análisis del estudio AFFINITY fue publicado el 2 de agosto en la versión electrónica de JAMA Neurology.

Múltiples estudios

Se estima que la depresión afecta a 1 de cada 3 personas durante el primer año después de un ictus. Hay algunos datos que indican que los antidepresivos reducen la depresión tras un ictus, pero el número, el tamaño y la calidad de los estudios son limitados y sus resultados difíciles de generalizar, señalaron los investigadores.

Se ha demostrado que el clorhidrato de fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina ampliamente utilizado, es mejor que el placebo en el tratamiento de la depresión en adultos. También se ha estudiado con cierto éxito en pacientes que han sufrido ictus.

El estudio aleatorizado FLAME, que incluyó 118 adultos con un ictus reciente, demostró que el tratamiento con el fármaco mejoraba la recuperación motriz y disminuía la proporción de los pacientes que presentaban depresión, en comparación con placebo (7% frente a 29%) después de tres meses.[2]

Los otros dos estudios (FOCUS y EFFECTS) también proporcionaron datos que respaldan la utilización de fluoxetina en pacientes con ictus.

Sin embargo, estos estudios tuvieron desventajas. "El problema con estos estudios es que su enfoque para evaluar la depresión se basó en informes clínicos", añadió el Dr. Almeida.

Añadió que en el estudio EFFECTS se obtuvieron datos sobre síntomas depresivos, pero no de todos los participantes, y aunque en el estudio FLAME se utilizó la Escala de Montgomery-Åsberg para la Evaluación de la Depresión, estuvo limitado a 12 semanas y no se aclaró la definición de lo que constituía "depresión".

En el estudio de doble enmascaramiento AFFINITY se aleatorizó a pacientes adultos con ictus en Australia, Nueva Zelanda y Vietnam para que recibieran tratamiento diario con 20 mg de hidróxido de fluoxetina o placebo equivalente durante 6 meses. Los sujetos tenían una mediana inicial de 6 en la Escala de Ictus del National Institute of Health, lo que indica una gravedad moderada del ictus.

Se incluyó a pacientes vietnamitas en parte para asegurar que los resultados pudieran generalizarse a grupos étnicos culturales no occidentales, destacó el Dr. Almeida.

Los participantes en el estudio tenían una puntuación en la Escala de Rankin modificada de 1 o más (rango de 0-6, donde 0 indica ningún signo o síntoma y 6 indica muerte). Los autores señalaron que los participantes del estudio tenían disfunciones neurológicas leves-moderadas.

Sin efecto sobre el estado de ánimo

El criterio principal de valoración del estudio fue la recuperación funcional después de seis meses de tratamiento. Según se informó el año pasado en The Lancet Neurology, estos resultados fueron negativos.[3]

Un criterio secundario de valoración que se planeó en este estudio fue la depresión clínicamente importante. Al inicio y a las 4, 12 y 26 semanas, los investigadores midieron síntomas depresivos con el Cuestionario de Salud del Paciente de 9 apartados (PHQ-9), una escala autoadministrada en la que cada ítem se califica en una escala de 4 puntos que va de 0 (nada) a 3 (casi todos los días).

La puntuación total en PHQ-9 puede fluctuar de 0 (ningún síntoma) a 27 (la mayoría de los síntomas). Las puntuaciones de 9 o más altas indican síntomas clínicamente importantes de depresión en pacientes con ictus.

El nuevo análisis incluyó 1.221 participantes: 607 en el grupo asignado a placebo (62,3%: hombres; media de edad: 64,3 años) y 614 en el grupo asignado a fluoxetina (64,7%: hombres; media de edad: 63,4 años).

Los dos grupos estuvieron equilibrados en lo que respecta a las variables iniciales. Alrededor de 18,5% de los participantes del grupo que recibió placebo y 18,9% del grupo asignado a fluoxetina tuvieron una puntuación en el PHQ-9 ≥ 9 (p = 0,84). La puntuación media en el PHQ-9 fue de 4,9 en el grupo asignado a placebo y de 4,8 en el grupo asignado a fluoxetina (p = 0,80).

Los investigadores señalaron que las puntuaciones en el PHQ-9 fueron más bajas en sujetos de Vietnam. Los datos derivados de otros estudios indican que la depresión tiene más prevalencia en adultos australianos que en personas vietnamitas que viven en Vietnam o en Australia, afirmaron.

Después de 4 semanas, 14,6% de los participantes del grupo que recibió placebo y 12,8% de los del grupo tratado con fluoxetina tuvieron una puntuación de 9 o más alta en el PHQ-9.

Los porcentajes correspondientes fueron 9,7% y 10,8% a las 12 semanas, y 8,2% y 7% a las 26 semanas.

No hubo datos de una tasa diferencial de cambio entre los grupos. La proporción de participantes con una puntuación de 9 o más en el PHQ-9 disminuyó con el tiempo (odds ratio [OR]: 0,96; IC de 95% [IC 95%]: 0,80 a 1,27; p < 0,001). El principal efecto en el grupo asignado a tratamiento no fue significativo (OR: 1,01; IC 95%: 0,80 a 1,27; p = 0,94), y la interacción entre el grupo asignado a tratamiento y el tiempo tampoco fue significativa.

La prevalencia acumulada de depresión clínicamente importante en el curso del seguimiento fue de 21,1% para los que recibieron placebo y 20,2% para los tratados con fluoxetina (diferencia media: 0,9%; IC 95%: -3,7% a 5,5%).

Los resultados no se confundieron por el sexo, el país o el tipo de ictus. Tampoco se vieron afectados por el antecedente de depresión, aunque el Dr. Almeida señaló que solo 5% de los participantes en el estudio refirieron un antecedente de tratamiento de la depresión.

La proporción de pacientes con síntomas de depresión clínicamente importantes en cada evaluación fue "más baja de lo previsto" y "sorprendente", dijo el Dr. Almeida. "Esperaba ver un efecto de la fluoxetina sobre el estado de ánimo".

¿Un subtipo de depresión?

Los resultados indican que la depresión posapoplética no necesariamente es la misma que un trastorno depresivo mayor, dijo el Dr. Almeida. "Los signos y síntomas pueden superponerse, pero tienen una base fisiológica diferente".

No está claro si los resultados serían similares con otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Aunque los estudios sobre sertralina y otros antidepresivos han demostrado algunos indicios de eficacia, los resultados no han sido uniformes.

"El problema es que esos estudios fueron pequeños y relativamente breves. Si nuestra interpretación de la depresión posapoplética aguda es correcta, tampoco esperaríamos que estos antidepresivos fueran útiles", agregó el Dr. Almeida.

La misma incertidumbre aplicaría a otras clases de antidepresivos como los tricíclicos, los inhibidores selectivos de la serotonina y noradrenalina y los inhibidores de la monoaminooxidasa, destacó.

"El perfil de efectos secundarios de algunos de estos fármacos podría suscitar dudas sobre su uso en el tratamiento de pacientes posapopléticos agudos".

El estudio demostró que no hubo un buen acuerdo entre la definición de depresión según el PHQ-9 y el diagnóstico clínico de depresión, lo que puede alterar la capacidad de los médicos para reconocer la depresión en pacientes con ictus. También podría ser que los pacientes con ictus sean reacios a revelar síntomas de depresión.

Esto también podría ser resultado de los diferentes marcos temporales utilizados para la evaluación de la depresión ("desde la última evaluación" frente a "durante las últimas dos semanas" para el PHQ-9), o a la insuficiente especificidad del PHQ-9 para identificar verdaderos casos de depresión en pacientes con ictus, añadieron los investigadores.

Los estudios FOCUS, EFFECTS y AFFINITY demostraron que el tratamiento diario con fluoxetina durante 6 meses aumentaba el riesgo de fracturas óseas, aunque el Dr. Almeida explicó que el número de pacientes necesarios a tratar para que ocurriera una fractura adicional era "alto".

Esto parece indicar que el empleo de fluoxetina para prevenir la depresión posapoplética "se ha de tener en cuenta solo cuando la evidencia de beneficio supere el riesgo potencial de daño", destacaron los investigadores.

El Dr. Almeida agregó que "confía" en que los nuevos resultados representan "la mejor evidencia que tenemos disponible para orientar la práctica" y añadió que las medidas de apoyo general y la rehabilitación pueden ser la mejor estrategia frente a la depresión posapoplética.

"Dado que los participantes del estudio fueron reclutados de servicios especializados en atención al ictus, es posible que los posibles beneficios de la fluoxetina fueran 'superados' por los beneficios de estas medidas más generales", señaló.

Los autores reconocen que al final del estudio solo 63,3% de los participantes estaban vivos y mostraron buen apego al protocolo del estudio. Esto puede haber reducido la potencia del estudio para descartar una reducción moderada, pero potencialmente importante, del riesgo de depresión.

Herramienta de detección frente a diagnóstica

En un editorial adjunto, el Dr. Michael D. Hill y el Dr. Sean P. Dukelow, Ph. D., ambos del Departamento de Neurociencias Clínicas y del Hotchkiss Brain Institute en la University of Calgary, en Calgary, Canadá, destacaron el gran tamaño de la muestra de los sujetos de estudio que tenían datos de discapacidad y fueron reclutados dentro de un lapso de 15 días después de iniciado el ictus.[4]

También destacaron que los investigadores del estudio pudieron evaluar las puntuaciones absolutas y cambio en las puntuaciones en el curso del tiempo.

Resaltaron el deficiente acuerdo entre una puntuación de 9 o más en el PHQ-9 y un diagnóstico clínico de depresión, lo cual puede reflejar la práctica común en la que se utiliza el PHQ-9 como una herramienta de detección sistemática más que una herramienta de diagnóstico.

"La escala del PHQ-9 y el diagnóstico real de depresión pueden ser dos cuestiones diferentes", comentó el Dr. Hill a Medscape Noticias Médicas. "El estudio demostró que el tratamiento con fluoxetina no modificó la puntuación en el PHQ-9, pero eso no necesariamente significa que no afecte a la depresión como entidad clínica".

El Dr. Hill resaltó que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina son útiles frente a la ansiedad crónica y "sin duda desempeñan un papel en el tratamiento de la depresión". Añadió que estos fármacos "también parecen ser útiles en la labilidad emocional posapoplética".

El hecho de que las puntuaciones en el PHQ-9 fueran más bajas en participantes vietnamitas pudiera reflejar "diferencias étnicas en la notificación y la depresión real", señalaron los editorialistas.

Explorando nuevas opciones para la rehabilitación tras el ictus

El Dr. Dukelow dijo que existen "múltiples posibilidades" para la rehabilitación posapoplética en fase de investigación, añadiendo que ha habido una "explosión" de investigación en que se analiza la estimulación no invasiva del cerebro, por ejemplo, estimulación magnética transcraneal y estimulación transcraneal con corriente continua. Estas modalidades se están investigando para tratar diversas disfunciones relacionadas con el ictus, como afasia, recuperación motriz, heminegligencia espacial y dolor posapoplético.

Los investigadores también están analizando un antagonista del receptor de la quimiocina C-C5 (CCR5) maraviroc, en combinación con ejercicio para mejorar la recuperación de las extremidades superiores e inferiores después de un ictus. Maraviroc puede aumentar el aprendizaje de habilidades durante la rehabilitación al actuar sobre componentes moleculares únicos que intervienen en el aprendizaje de cosas nuevas.

"Si los resultados son tan satisfactorios como los observados en los estudios preclínicos, lo cual indudablemente no está garantizado, la medicación puede modificar el paradigma en la rehabilitación tras el ictus", comentó el Dr. Dukelow.

Los equipos de investigación también están analizando el efecto de modafinilo, un fármaco que modula la concentración de mensajeros químicos en el cerebro y ejerce un efecto estimulante, sobre la adinamia posapoplética.

Las tecnologías que permiten la rehabilitación en el domicilio, como la realidad virtual y los sensores portables para rastrear la actividad del paciente, están ganando rápidamente interés, impulsadas en parte por la pandemia de COVID-19, manifestó el Dr. Dukelow.

Su equipo está comenzando un estudio que monitoriza la actividad cerebral a través de espectroscopia infrarroja mientras el paciente hace su rehabilitación en su domicilio.

El perfeccionamiento de los dispositivos robóticos que ayudan a los pacientes con ictus a caminar o ayudan a su tratamiento de la extremidad superior es otra línea de investigación. Estos dispositivos pueden complementar el tratamiento proporcionado por un terapeuta, lo que "tiene el potencial de dar lugar a mayores beneficios", concluyó el Dr. Dukelow.

El estudio AFFINITY fue financiado por el Australian National Health and Medical Research Council.

El Dr. Almeida refirió recibir becas del National Health and Medical Research Council of Australia. El Dr. Hill informó becas otorgadas a la University of Calgary, incluidas las de NoNO Inc., Boehringer Ingelheim y Medtronic, tener una patente (para un sistema automatizado de toma de decisiones para el tratamiento del ictus), ser dueño de acciones en Pure Web Inc, una compañía que produce software de imágenes médicas, ser director de la Canadian Federation of Neurological Sciences, el Canadian Stroke Consortium y Circle NeuroVascular Inc. y recibir apoyo con beca de Alberta Innovates Health Solutions, Canadian Institutes of Health Research, la Heart and Stroke Foundation of Canada y National Institutes of Neurological Disorders and Stroke. El Dr. Dukelow declaró recibir becas de Brain Canada y remuneración personal de Prometheus Medical, Sinntaxis, Ipsen y Allergan.

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