Enfermedad de Alzheimer: ¿qué hay en la línea de investigación?

Aunque controversial, la aprobación del primer fármaco antiamiloide aducanumab por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha energizado el campo de la demencia, con interés creciente en torno a otros tratamientos promisorios de la enfermedad de Alzheimer, afirman expertos.

"Sabemos que con una aprobación hay una infusión de inversión importante en el campo", comentó a Medscape Noticias Médicas María Carrillo, Ph. D., directora científica de la Alzheimer's Association.

Y esto se extiende más allá de la clase de fármacos que es aprobada, añadió Carrillo.

"Pequeñas compañías de biotecnología afirman que les están llamando personas que desean invertir en ellas, y sus estrategias no son anticuerpos monoclonales contra amiloide. La historia nos ha demostrado que esos tipos de aprobaciones estimulan todo el campo", destacó.

Esta es "una nueva era en términos de positividad, esperanza e inversión", añadió.

En la Alzheimer's Association International Conference (AAIC) de 2021 se destacaron varios enfoques que en la actualidad "están en proceso".

Más investigación antiamiloide

Además de la investigación antiamiloide en curso, hay enorme cantidad de trabajo en que se analizan las estrategias dirigidas a tau, objetivos antiinflamatorios, estimulación sensorial gamma y otras líneas de investigación.

Los autores continúan investigando aducanumab, pero también tienen esperanzas cifradas en otros anticuerpos monoclonales antiamiloide, como lecanemab y donanemab. Estos dos compuestos se dirigen a una porción diferente de la proteína beta-amiloide.

Aunque aún es pronto, lecanemab parece promisorio, tal vez incluso más que aducanumab, señaló Carrillo.

"Estos dos fármacos tienen estudios, protocolos y mediciones muy similares; solo son dos fármacos diferentes. Y al parecer lecanemab tiene más posibilidad de eliminar amiloide y es más potente que aducanumab", añadió.

Sin embargo, resaltó que todavía es pronto para ello. "Veremos qué resulta en el estudio de fase 3 cuyos resultados se tendrán probablemente en unos 12 meses", dijo Carrillo.

Como se informó en Medscape Noticias Médicas, la FDA aprobó en junio la designación de tratamiento innovador para el fármaco. Un día después concedió la misma designación para donanemab.

Carrillo señaló que donanemab también puede tener más potencial de eliminar amiloide que aducanumab y citó el estudio de fase 2 TRAILBLAZER-ALZ en el que se informó de reducción de hasta 32% de amiloide.

Algunos individuos que toman este agente alcanzaron "niveles muy limpios de amiloide en su cerebro. Era como que nunca hubieran tenido placas de amiloide", indicó.

Añadió que los pacientes en el estudio de donanemab también tenían "niveles intermedios" de ovillos de tau en el cerebro. Los resultados demostraron que el fármaco eliminó ovillos de tau hasta 27%, y los participantes obtuvieron beneficio clínico, informó.

"Para los detractores que afirman que amiloide no hace nada, eso no es verdad. Esto se ha comprobado con estos resultados que demuestran que la eliminación de amiloide repercute en tau lo cual impacta en el beneficio clínico", dijo Carrillo.

También en la Alzheimer's Association International Conference, los investigadores anunciaron el diseño del primer estudio anti-tau DIAD (Dominantly Inherited Alzheimer Disease), que evaluará un anticuerpo dirigido a especies de tau solubles.^[1]

Abordaje de la señalización tóxica

También se está investigando simufilam, una molécula pequeña que reduce la hiperfosforilación de tau y la neuroinflamación del cerebro.^[2]

Tomado por vía oral dos veces al día, simufilam "se une muy firmemente" a una proteína presente en forma alterada en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer, indicó Lindsay Burns, Ph. D., vicepresidenta sénior de Cassava Sciences, la compañía que desarrolló el fármaco.

Esta forma alterada es "decisiva para la señalización tóxica de beta-amiloide 42 soluble. Restablecer la forma normal de la proteína detiene la señalización tóxica", comentó Burns a Medscape Noticias Médicas.

Los resultados de un estudio de fase 2B de 64 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada mostraron mejoras significativas de los biomarcadores en quienes recibían dosis de 15 o 100 mg de simufilam frente a los que recibían placebo e "indicios tempranos muy alentadores de beneficio cognitivo incluso a un mes", dijo Burns.

Aunque el estudio no tuvo la potencia para demostrar significancia estadística, las magnitudes de efecto sobre la cognición "fueron muy alentadoras" con las dos dosis, añadió.

Además, los resultados recién comunicados a los 9 meses en los primeros 50 participantes en un estudio de extensión abierto demuestran mejora de tres puntos en el test cognitivo EAAS-Cog 11 en pacientes que tomaron simufilam.

Esto se compara con una disminución de 4 puntos que se esperaría en esta población de pacientes en el mismo periodo, dijo Burns. "Esto es bastante considerable. Estamos demostrando mejoras en una población que supuestamente se está deteriorando".

Además, en 25 pacientes a los 6 meses hubo "incluso mejoras más profundas en los biomarcadores" que en el estudio de 1 mes, afirmó Burns.

Por ejemplo, hubo descenso de 72% respecto al inicio en la neurogranina, un marcador de neurodegeneración que tiende a estar elevado en pacientes con enfermedad de Alzheimer y reducción de 55% en la cadena ligera de neurofilamento, que indica lesión neuronal.

"Muchos nuevos fármacos solo están dirigidos a la neuroinflamación, que es gran parte de la enfermedad, pero no es la historia completa", dijo Burns.

Simufilam también mejoró el funcionamiento del receptor de insulina. La alteración de la señalización de insulina en el cerebro se ha vinculado con enfermedad de Alzheimer. Además, al parecer es inocuo.

"No vemos algún efecto adverso que parezca estar relacionado con el fármaco", destacó Burns.

Los investigadores iniciarán dos estudios de fase 3 sobre simufilam en centros estadounidenses y canadienses, los cuales comenzarán en el otoño.

Un fármaco que puede reducir la hiperfosforilación de tau lo mismo que la neuroinflamación es "esperanzador" y puede tener un lugar en el tratamiento de las demencias no debidas a amiloide ni a tau, o de otras tauopatías, dijo Carrillo.

"Las posibilidades de su uso van más allá de la enfermedad de Alzheimer y esto es importante de considerar. Efectivamente, estamos muy enfocados en la enfermedad de Alzheimer, pero existen muchas otras demencias que también deben abordarse; así que esto tiene la posibilidad de ser más expansivo", añadió.

Estimulación gamma

Otro enfoque innovador para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es la estimulación sensorial gamma, ya que los pacientes con enfermedad de Alzheimer por lo general tienen reducción de la actividad de la onda gamma.^[3]

Investigadores en Cognito Therapeutics desarrollaron un dispositivo que utiliza luz y sonido para generar señales eléctricas de frecuencia gamma en el cerebro. Los participantes se colocan auriculares que proporcionan estas señales, y un mando a distancia ajusta la frecuencia y la intensidad.

"Casi inmediatamente vemos que el cerebro responde", manifestó a Medscape Noticias Médicas Brent Vaughan, Director General de Cognito Therapeutics.

"El cerebro comienza a reconectarse a oscilaciones de frecuencia gamma y las neuronas comienzan juntas a emitir impulsos", comentó Vaughan.

En un estudio a doble ciego en personas con discapacidad cognitiva leve y enfermedad de Alzheimer leve-moderada se compararon 30 pacientes que recibieron este tratamiento con 19 que recibieron un tratamiento simulado.

Después de un electroencefalograma inicial en la clínica, y que los investigadores estuvieron satisfechos de que las neuronas estaban emitiendo impulsos espontáneos en la misma frecuencia, los pacientes comenzaron a utilizar el dispositivo en el domicilio durante una hora por día.

Los resultados demostraron que la intervención afectaba la atrofia del cerebro. Después de 6 meses, los del grupo de control tuvieron pérdida de todo el volumen cerebral de 1,5% frente a 0,6% en el grupo asignado a tratamiento: diferencia intergrupal de 65%.

"Esta es una diferencia considerable e importante en la pérdida de volumen", comentó Vaughan.

Tasas de pérdida normalizadas

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer progresiva suelen perder alrededor de 1,5% a 2% del volumen cerebral por año. "Así que se normaliza la tasa de pérdida de volumen sana en el estudio. Hasta donde sabemos, nunca antes se había demostrado esto", añadió Vaughan.

Señaló que la intervención hace el mismo efecto que algunos fármacos sobre el cerebro, pero sin sus efectos secundarios. Además, la intervención fue bien tolerada, con una tasa de cumplimiento superior a 90%.

La compañía ya recibió la designación de innovación para el dispositivo por parte de la FDA.

"Vemos esto como una intervención terapéutica primaria que se podría utilizar en combinación o como alternativa a fármacos aprobados", dijo Vaughan.

El siguiente paso será determinar si la intervención funciona mejor en casos de enfermedad de Alzheimer más leves, y si modular la actividad eléctrica en el cerebro utilizando luz y sonido también puede funcionar para otras enfermedades además de la enfermedad de Alzheimer, añadió.

Estimular los circuitos cerebrales garantiza que las neuronas "se mantengan activas y sanas", comentó Carrillo. Cuando las neuronas comienzan a morir, la idea de "úsalo o piérdelo" adquiere importancia, añadió.

Señaló que aun cuando la investigación en que se utiliza estimulación sensorial gamma para reducir la atrofia cerebral se halla en una etapa temprana en humanos, ha tenido éxito en investigación previa en animales.

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Citar este artículo: Enfermedad de Alzheimer: ¿qué hay en la línea de investigación? - Medscape - 11 de agosto de 2021.