El impacto de la farmacogenómica en la disminución de toxicidades por mercaptopurina en leucemia infantil

Myriam Vidal Valero

12 de julio de 2021

CIUDAD DE MÉXICO, MEX. El aplicar la farmacogenética de poblaciones permite un manejo adecuado de las dosis de mercaptopurina para evitar toxicidades que puedan poner en peligro la vida de los pacientes y avanzar hacia una medicina personalizada, señaló el Dr. Terrie Flatt, oncólogo pediatra, director del Programa Clínico y de Investigación para Niños Hispanos del Children’s Mercy Hospital, en Kansas, Estados Unidos, durante el XXVI Congreso Internacional de la Agrupación Mexicana de Oncohematología Pediátrica en México.[1]

Dr. Terrie Flatt

Mercaptopurina es un fármaco básico en el tratamiento de leucemias linfoblásticas agudas en pacientes pediátricos, se usa entre 2 y 2,5 años durante la etapa de mantenimiento y "si falta una dosis por mes hay casi dos veces más probabilidad de una recaída", señaló el Dr. Flatt.

Sin embargo, el metabolismo del fármaco es complejo y en el proceso se generan metabolitos activos que causan toxicidades como neutropenia, trombocitopenia, mielosupresión, trastornos hepatobiliares y de la piel, pancreatitis e hipoglucemia, entre otros. Y otro elemento a considerar es que la enzima tiopurina metiltransferasa, encargada de metabolizar al fármaco, es polimórfica, por lo que no todos los pacientes lograrán metabolizar el fármaco de la misma manera.

Lo anterior no sería un problema si los ensayos clínicos y el diseño de los esquemas para la administración del fármaco tomaran en cuenta la existencia de polimorfismos genéticos y realizaran un análisis farmacogenómico. Además se suma la dificultad de que la mayoría de los estudios farmacológicos se hace en poblaciones caucásicas y según señaló el Dr. Flatt, aunque solo 8% de los pacientes hispanos participa en los estudios del cáncer, mercaptopurina ha demostrado ser más tóxica para estos pacientes.

Hasta el momento se sabe que existen más de 25 polimorfismos de TPMT, gen encargado de la producción de la enzima tiopurina metiltransferasa para el metabolismo de la mercaptopurina, y aunque 89% de la población del mundo tiene el alelo silvestre (TPMT*1/*1) con metabolismo de alto nivel catalítico, cerca de 0,3% de caucásicos y afroamericanos tiene alelos disfuncionales, lo que significa que no podrán tolerar mercaptopurina. En Latinoamérica los alelos más prevalentes son TPMT*2 y TPMT*3A, y específicamente en México son TPMT*3A, TPMT*3B y TPMT*2.

La identificación de los polimorfismos y su recurrencia en poblaciones determinadas permitirá proporcionar un tratamiento más focalizado. "Si sabemos el perfil genético de tiopurina metiltransferasa, tenemos la oportunidad de personalizar la dosis de mercaptopurina desde el inicio para evitar las toxicidades hematológicas", señaló el Dr. Flatt.

Dr. Hugo Romo

El Dr. Hugo Romo, del Departamento de Oncohematología Pediátrica del Hospital Civil de Guadalajara, comentó a Medscape en español que aun cuando existe mucha información de perfiles genéticos de los pacientes, por el momento no se justifica costear un estudio genético sobre los polimorfismos de todos los pacientes pediátricos mexicanos o de toda la población hispana en tratamiento, porque existen otras prioridades más urgentes para destinar los recursos al mercaptopurina ser solo una pequeña parte de un tratamiento completo que involucra de 15 a 20 fármacos extra, todos interactuando entre sí y cada uno con sus propias alteraciones genéticas. "Sería imposible que cada paciente recibiera un estudio genético de cada uno de los fármacos para conocer exactamente sus variantes; ni siquiera los hospitales más importantes del mundo tienen esa capacidad", añadió el Dr. Romo.

Asimismo, el especialista agregó a partir de las investigaciones realizadas ha sido posible inferir el perfil genético de la población total para crear guías clínicas de tratamiento, la principal, Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium presenta recomendaciones para reducir la toxicidad de mercaptopurina en pacientes con variantes genéticas partiendo de los protocolos de tratamiento de leucemias linfoblásticas agudas en Estados Unidos (75 mg/m2 al día de mercaptopurina durante la etapa de mantenimiento). Por ejemplo, reducir la dosis a 30% y 80% desde el inicio si el paciente tiene una o dos variantes genéticas, y tomar muestra de plaquetas a las 4 semanas de haber iniciado; mientras que en pacientes incapaces de metabolizar el fármaco se recomienda una dosis de 10 mg/m2.

Otra opción posible es el uso concomitante de alopurinol, que inhibe la función de la enzima tiopurina metiltransferasa y reduce el metabolito metilmercaptopurina responsable de toxicidades. Sin embargo, también aumenta el nivel del nucleótido 6-tioguanina, correlacionado con la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal en pacientes tratados con mercaptopurina.[2]Sobre esto el Dr. Flatt dirige un estudio sobre el uso de alopurinol con mercaptopurina en pacientes pediátricos en el que destacó la proporción de pacientes hispanos con reducción de metilmercaptopurina a las 2 o 3 semanas de haber iniciado la administración de alopurinol; al finalizar el estudio se espera se obtenga un mejor panorama de efectos secundarios y dosis adecuadas para los pacientes.

El Dr. Romo señaló que este tipo de estudios confirma lo que ya muchos médicos habían notado en la práctica clínica: que al tratar a pacientes hispanos se debe tener particular cuidado con los efectos secundarios de mercaptopurina, lo que los invita a poner más atención ante las primeras alteraciones hematológicas. Por ejemplo, encontrar indicios de inmunosupresión sugiere la necesidad de ajustar la dosis de mercaptopurina. "El clínico tiene que sospechar que ese paciente debe ser portador de un polimorfismo sin que necesariamente se tenga que demostrar genéticamente".

Aunque la medicina personalizada se siente distante por los retos con respecto al costo de su aplicación y los análisis farmacogenómicos, el Dr. Romo concluyó que es importante seguir invirtiendo en los estudios farmacogenómicos poblacionales, porque gracias a ellos el tratamiento del cáncer ha logrado tener avances en el terreno de la oncología pediátrica, especialidad que más avances ha tenido con respecto a sobrevida. "En cáncer infantil los fármacos más exitosos siguen siendo aquellos que se descubrieron hace más de 30 años, lo único que hemos aprendido es a utilizarlos de manera más eficiente a partir de estudios como este".

Los doctores Flatt y Romo han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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