Semaglutida en dosis de 2,4 mg "marca el inicio de una nueva era en la farmacoterapia de la obesidad"

El fármaco para bajar de peso recientemente autorizado, semaglutida en dosis de 2,4 mg/semana, "probablemente marque el inicio de una nueva era en el tratamiento farmacológico de la obesidad", comentó el Dr. Lee M. Kaplan, Ph. D., en el Congreso de la American Diabetes Association (ADA) 2021.^[1]

El Dr. Kaplan analizó las implicaciones clínicas de atender a los pacientes con obesidad ahora que el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) está aprobado en Estados Unidos para bajar de peso.

La reducción de peso con semaglutida en dosis de 2,4 mg fue del doble que la lograda con liraglutida en dosis de 3 mg, es decir, aproximadamente 10% a 15% de reducción de peso a las 68 semanas, indicó el Dr. Kaplan, quien no intervino en los estudios clínicos preliminares del programa STEP sobre este fármaco.

"Creo que a medida que comencemos a ver más datos en el próximo par de años, incluidos los del estudio de resultados cardiovasculares SELECT, podremos utilizarlos para crear un enfoque flexible (tratamiento individualizado del paciente), pero también podremos recurrir a nuestra experiencia clínica, que crecerá con rapidez en los próximos años", continuó.

Es probable que en el futuro probable semaglutida se combine con otros fármacos para obtener incluso mayor reducción de peso, predijo el Dr. Kaplan, director del Obesity, Metabolism and Nutrition Institute en el Massachusetts General Hospital, en Boston, Estados Unidos.

Mientras tanto, "para que sea eficaz se debe utilizar semaglutida", resaltó, señalando a la vez que las respuestas al fármaco varían en cada individuo, por lo que esto se ha de tener en cuenta.

"La obesidad debe reconocerse como una enfermedad por sí sola, así como un factor de riesgo para múltiples enfermedades, y debe ampliarse el acceso equitativo al tratamiento de la obesidad", resaltó.

Cuatro estudios de fase 3 fundamentales

Como se informó con anterioridad, en cuatro estudios clínicos de fase 3 de 68 semanas, fundamentales para el registro, del programa STEP (Efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad) se evaluaron la tolerabilidad y la eficacia de semaglutida subcutánea en dosis de 2,4 mg/semana en más de 4.500 adultos con sobrepeso u obesidad.

Los estudios fueron publicados en revistas destacadas, como New England Journal of Medicine (STEP 1), The Lancet (STEP 2) y JAMA (STEP 3, STEP 4), dijo el Dr. Robert F. Kushner.^[2,3,4,5]

"Les recomendaría que leyeran cada uno de estos estudios ustedes mismos antes de presentar una revisión excelente de los resultados fundamentales", señaló el Dr. Kushner, profesor de medicina y educación en medicina en la Northwestern University Feinberg School of Medicine, en Chicago, Illinois, y coautor de STEP 1.

En STEP 1 se examinó el control del peso, en STEP 3 se añadió un trasfondo de tratamiento conductual intensivo, en STEP 4 se investigó el control sostenido del peso corporal, y en STEP 2 (a diferencia de los otros) se investigó el control de peso en pacientes con diabetes de tipo 2, resumió.

En STEP 1 pacientes que recibieron semaglutida tuvieron reducción de peso promedio de 15%, y los que permanecieron con el fármaco tuvieron reducción de peso de 17%, en comparación con la reducción de peso de 2,4% en el grupo asignado a placebo.

"Un tercio de los individuos en el estudio logró reducción de peso de al menos 20% o más, lo cual es realmente fenomenal", añadió el Dr. Kushner.

Los resultados de STEP 3 "indican que semaglutida con asesoría breve mensual en torno al estilo de vida por sí misma es suficiente para producir reducción de peso media de 15%", pues añadir una dieta baja en calorías y terapia conductual intensiva aceleró la baja de peso inicial pero no aumentó la reducción de peso final.

Un análisis post hoc de STEP 2 demostró que "está claro que la mejora en la hemoglobina glucosilada" es mayor reducción de peso de al menos 10% frente a reducción de peso más pequeña, destacó el Dr. Kushner. La hemoglobina glucosilada descendió 2,2% frente a 1,3%, con estas dos reducciones de peso, respectivamente.

En STEP 4, después de aumentar la dosis a 2,4 mg a las 20 semanas, los pacientes habían bajado 10,6% de su peso inicial. A las 68 semanas los que cambiaron a placebo a las 20 semanas habían reducido 5,4% de su peso inicial, mientras que quienes se mantuvieron con semaglutida habían reducido 17,7% de su peso inicial.

Esto demuestra que "si se descarta el fármaco, la enfermedad comienza a resurgir", puntualizó el Dr. Kushner.

La náusea, el efecto secundario más frecuente, se presentó en 20% de los pacientes, pero en su mayor parte fue leve o moderada, y los efectos gastrointestinales como estreñimiento, vómito y diarrea fueron transitorios y se presentaron en etapa temprana de la fase de aumento de la dosis.

Gran variabilidad individual y tratamientos combinados en el horizonte

El Dr. Kaplan puntualizó: "No obstante, al igual que con otros tratamientos contra la obesidad, hay gran variabilidad de un paciente a otro".

Un tercio de los pacientes muestra reducción de peso de más de 20%, y 10% muestra reducción de más de 30%, lo que se acerca a la eficacia de la cirugía bariátrica.

Sin embargo, casi 10% de los pacientes sin diabetes y hasta 30% de los pacientes con la enfermedad presentarán reducción de peso de menos de 5%, señaló.

Por consiguiente, "el éxito o el fracaso en un paciente no predice la respuesta en otro, y siempre debemos recordar esto al tratar a diferentes pacientes con estos fármacos", recomendó el Dr. Kaplan a los médicos.

Un estudio reciente de fase 1b indica que el tratamiento combinado mediante semaglutida y el agonista de amilina, cagrilintida, aumenta la reducción de peso, según se informó previamente.

En este breve estudio sin modificación del estilo de vida fueron necesarias 16 semanas para que los pacientes alcanzaran la dosis completa, y a las 20 semanas los pacientes con semaglutida habían reducido 8% de su peso inicial, mientras que quienes recibieron el tratamiento combinado habían reducido 17% de su peso inicial.

"Cabe esperar que en combinación con cagrilintida y probablemente con varios otros fármacos que todavía están en fases iniciales de desarrollo, veremos reducción de peso promedio del orden de la observada con cirugía bariátrica", dijo el Dr. Kushner.

Los médicos discuten dos casos hipotéticos

El, Dr. Julio Rosenstock, del University of Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, Estados Unidos, coinvestigador en varios de los estudios STEP, invitó al Dr. Kaplan y a otros dos panelistas a explicar cómo tratarían a dos pacientes hipotéticos.

Caso 1 Se trata de un paciente con diabetes de tipo 2, índice de masa corporal de 32, 33 kg/m2, y hemoglobina glucosilada de 7,5% u 8% bajo tratamiento con metformina. ¿Utilizaría semaglutida en dosis de 1 mg, indicada para tratar la diabetes de tipo 2, o utilizaría semaglutida en dosis de 2,4 mg, indicada para la obesidad y factores de riesgo?

"Tenemos la respuesta a eso en STEP 2", comentó la Dra. Melanie J. Davies, Ch. B., profesora de medicina de diabetes de la University of Leicester, en Reino Unido, quien dirigió el estudio STEP 2.

"Para algunos pacientes la dosis de 1 mg que utilizamos sistemáticamente en el ámbito clínico puede ser adecuada para lograr buen control de la glucemia con fines de protección cardiovascular y desde luego lograr alguna reducción de peso. Pero si realmente se quieren atender las comorbilidades relacionadas con el peso, la dosis de 2,4 mg es lo que se necesita", destacó.

"Muchos médicos podrían decir: 'Veré cómo evoluciona el paciente con la dosis de 1 mg, y si no baja de peso y no está logrando el objetivo de glucemia, tal vez cambiaré a 2,4 mg'", indicó el Dr. John Wilding, quien dirige investigación clínica sobre obesidad, diabetes y endocrinología en la University of Liverpool, en Reino Unido y condujo el estudio STEP 1.

"Pero los datos de STEP 2 demuestran que se obtiene casi la misma hemoglobina glucosilada. Me inclinaría por 2,4 mg. El paciente tiene índice de masa corporal de 32, 33 kg/m². Trataría de ser radical con el abordaje del índice de masa corporal. Necesitamos modificar ese paradigma", añadió el Dr. Rosenstock.

"En el caso de otras enfermedades no siempre nos inclinamos por la dosis máxima disponible. Utilizamos la dosis que es necesaria para lograr el objetivo clínico que deseamos. Creo que uno de los retos va a ser aprender a matizar clínicamente nuestro tratamiento de la forma en que lo hacemos para otras enfermedades", señaló el Dr. Kaplan.

El Dr. Rosenstock agregó: "Esto es lo que suele pensarse. Sin embargo, con la dosis de 2,4 mg un tercio logra reducción del índice de masa corporal de 20%, y 10% logra reducción de casi 30%, y esto no se verá con semaglutida en dosis de 1 mg".

"Eso es verdad, sin embargo, un paciente con índice de masa corporal relativamente bajo de 32, 33 kg/m² puede no necesitar la dosis más alta, a menos que un paciente tenga índice de masa corporal de 45 kg/m² y diabetes. Pero vamos a descifrar esto en el próximo par de años", señaló el Dr. Kaplan.

Caso 2 Se trata de un paciente con índice de masa corporal de 31 kg/m2 a quien recientemente se le diagnosticó diabetes de tipo 2. ¿Por qué se le debería iniciar metformina? ¿Por qué no comenzar con algo que ataque directamente la obesidad y lograr que el paciente baje 9 kg de peso y sin duda la glucemia mejorará?

"Creo que si alguien realmente tiene el deseo de poner en remisión su diabetes, este sería un enfoque fantástico, pues tendría en efecto gran probabilidad de lograr eso", destacó el Dr. Wilding.

Los datos de prediabetes del STEP demostraron que "podemos lograr que muchas personas con prediabetes logren la tolerancia normal a la glucosa. Tal vez también pudiéramos normalizar la diabetes en fase temprana. Creo que este es un ensayo que necesita llevarse a cabo", agregó.

El Dr. Kaplan señaló: "Vamos a tener que descifrar cuál es el mejor camino y múltiples interesados, incluidos pagadores, pacientes y proveedores de atención médica, desempeñan un papel en la implementación de los nuevos fármacos contra la obesidad".

"¿Considera que disminuirán los procedimientos de cirugía bariátrica con estos fármacos?", preguntó el Dr. Rosenstock al Dr. Kaplan.

"Creo que hay que recordar que de los millones de personas con obesidad, una porción muy pequeña se trata actualmente con un fármaco antiobesidad, y una porción incluso más pequeña se está sometiendo a procedimientos de cirugía bariátrica", respondió el Dr. Kaplan.

"En Estados Unidos 90% de las personas que se someten a cirugía bariátrica es autoderivado, por lo que creo que inicialmente no vamos a ver mucho cambio" en las tasas de cirugía bariátrica", indicó.

El Dr. Rosenstock ha referido ser miembro de la junta de asesores de Applied Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Intarcia Therapeutics, Novo Nordisk, Oramed, y Sanofi, y consultante para Applied Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Intarcia Therapeutics, Novo Nordisk, Oramed y Sanofi. Ha comunicado recibir apoyo para investigación de Applied Therapeutics, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Genentech, Intarcia Therapeuticas, Lexicon Pharmaceuticals, Novartis, Novo Nordisk, Oramed, Pfizer, REMD Biotherapeutics y Sanofi.

El Dr. Kaplan ha informado ser miembro del panel de asesores de Eli Lilly, Gelesis, GI Dynamics, Novo Nordisk y Pfizer, consultante para Eli Lilly, Gelesis, Intellihealth, Johnson & Johnson, Novo Nordisk, Pfizer y Rhythm Pharmaceutical, y accionista de Gelesis.

El Dr. Wilding ha fungido como consultante para AstraZeneca, BoehringerIngelheim, Eli Lilly, Mundipharma International, Napp Pharmaceuticals, Novo Nordisk, Rhythm Pharmaceuticals, Saniona y Sanofi; ha recibido apoyo para investigación de AstraZeneca y Novo Nordisk, y forma parte de las oficinas de conferenciantes de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly y Napp Pharmaceuticals.

La Dra. Davies ha informado ser miembro del panel de asesores de Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Lexicon Pharmaceuticals, Novo Nordisk y Sanofi, y ser parte de las oficinas de conferenciantes de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Napp Pharmaceuticals, Novo Nordisk y Sanofi. Ha referido otras relaciones con AstraZeneca, NIHR Leicester Biomedical Research Centre y Novo Nordisk.

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Citar este artículo: Semaglutida en dosis de 2,4 mg "marca el inicio de una nueva era en la farmacoterapia de la obesidad" - Medscape - 1 de jul de 2021.