COMENTARIO

Efectos robustos en el control de hemoglobina glucosilada y peso con tirzepatida en diabetes de tipo 2

Dr. José Gotés Palazuelos

Conflictos de interés

30 de junio de 2021

El texto fue editado para su mejor comprensión.

Hola, buen día, soy el Dr. José Gotés. En esta ocasión comentaré sobre una de las sesiones interesantes presentada dentro del marco del Congreso Anual de la American Diabetes Association (ADA) de 2021.[1,2]

En primer lugar quiero comentar de manera global del sistema de las incretinas, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), que se generan después de la ingestión de glucosa oral, aumentan la secreción de insulina posprandial y reducen la secreción de glucagón, todo ello favoreciendo la disminución de los niveles séricos de glucosa. Asimismo, en particular el péptido 1 similar al glucagón (aunque también GIP en menor medida), alcanza al sistema nervioso central y mediante diversos efectos, genera un mecanismo central sobre la saciedad, relevante en la pérdida de peso que se observa con los agentes agonistas de estas hormonas. Además el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa parece tener efectos sobre el tejido adiposo favoreciendo la sensibilidad a la insulina. También está bien establecido que estas incretinas alentan el tránsito gástrico, lo que por supuesto contribuye a la saciedad temprana, la pérdida de peso y a las propias reacciones adversas gastrointestinales de estos agonistas.

Es increíble lo que se ha avanzado en el área terapéutica con las incretinas. En primera instancia con el desarrollo de los inhibidores de la inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y luego, con el éxito en las preparaciones de análogos del receptor del péptido 1 similar al glucagón. Estos fármacos han revolucionado el manejo de diabetes y de obesidad, lo que por supuesto es de enorme relevancia en la salud mundial. En los últimos años, se han ido probando otras incretinas junto al péptido similar al glucagón tipo 1 para buscar un mayor efecto de los obtenidos con la monoterapia. Entre estas moléculas se ha probado también amilina, glucagon y, por supuesto, al péptido insulinotrópico dependiente de glucosa. En un avance aún más reciente, se ha generado un coagonista de los receptores del péptido 1 similar al glucagón y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, con la idea de sinergizar el efecto de la activación de ambos receptores. El agonismo dual en el efecto incretina es interesante porque si bien ya conocemos lo que resulta con los agonistas del péptido 1 similar al glucagón, sabemos menos en relación al agonismo del receptor del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa. La contribución del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa para el efecto incretina en personas sanas es grande, de hecho, cercana al 45%, además de que alguna evidencia preclínica muestra que el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa pudiera tener beneficio en la sensibilidad periférica a la insulina y por lo tanto, mejoría de los niveles de glucosa.

En este congreso se presentaron resultados del programa de estudios SURPASS 1, 2, 3 y 5. En estos trabajos se prueba al agonista dual semanal del péptido 1 similar al glucagón y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa, tirzepatida, en el manejo de los pacientes con diabetes.

En el SURPASS 1, se probó la tirzepatida contra el placebo en personas con diabetes tipo 2 no controladas con plan de alimentación y ejercicio. El objetivo primario era la reducción de hemoglobina glucosilada después de 40 semanas de tratamiento, el desenlace inicial de lo que será una serie de estudios con este fármaco. Se investigaron 3 dosis de tirzepatida, 5 mg, 10 mg y 15 mg frente a placebo. Todas las dosis fueron efectivas para bajar los niveles de hemoglobina glucosilada, desde 1,8% para la dosis de 5 mg hasta 2% para la de 15 mg. Situación similar se vio con la glucosa en ayuno, con descenso de hasta 60 mg/dl, comparado con el placebo. Ciertamente, estos datos son muy importantes, sobre todo si lo comparamos con otros agonistas del péptido 1 similar al glucagón o con otras terapias orales, tal vez pueda ser comparable con lo que se obtiene utilizando insulina. Asimismo, entre 30% y 50% de los pacientes en tirzepatida lograron niveles de hemoglobina glucosilada de 5,7%, comparado con 1% del placebo. Además, la pérdida de peso rondó de 7,5 kg a 9 kg. Entre 12 a 18% de los participantes tuvieron náusea, vómito o diarrea. Estos resultados son muy prometedores, hay una robusta disminución de los niveles de hemoglobina glucosilada, una muy buena pérdida de peso y además la tasa de eventos adversos no parece ser diferente a lo que se observa con los agonistas del péptido 1 similar al glucagón en monoterapia.

Complementando al SURPASS 1, el SURPASS 2, comparó las tres dosis ya mencionadas de tirzepatida, pero contra la dosis más alta de semaglutida para diabetes, 1 mg, en 1.879 personas. En este sentido, todas las dosis de tirzepatida mostraron una diferencia de 0,15% a 0,35% en hemoglobina glucosilada, comparado con semaglutida. Además, la pérdida de peso fue mayor con tirzepatida, entre 1,9 a 5,5 kg menos que con semaglutida. No hubo una diferencia importante con relación a los eventos adversos entre las dosis de tirzepatida y semaglutida y tampoco aumento de los eventos de hipoglucemia. Cabe mencionar que se notó un incremento numérico de muertes con tirzepatida, este aumento fue pequeño y se comentó que era relacionado a muertes por COVID-19 además de por eventos cardiovasculares; sin embargo este efecto no se observó en los otros estudios del programa. Esto es algo a tener en cuenta al momento de revisar el estudio de seguridad cardiovascular.

A lo largo del congreso también se presentaron los datos del SURPASS 3 y 5. En el primero de ellos, el diseño del estudio fue similar a los previos, pero se comparó con la insulina basal degludec a las 52 semanas en 1.444 personas. En general, los resultados fueron consistentes con los estudios previos tanto en eficacia de hemoglobina glucosilada  y peso. Con la dosis de 15 mg de tirzepatida, el cambio frente a degludec fue hasta de 1% de hemoglobina glucosilada. A diferencia de degludec, tirzepatida tuvo tasas menores de hipoglucemia tomando en cuenta que por diseño de protocolo, la dosis de degludec fue alta. En el SURPASS 5, se añadió la tirzepatida a glargina a 475 pacientes, lo que también mostró beneficios robustos en hemoglobina glucosilada (hasta de 2,5%) y sobre todo, en el peso (10 kg).

Es claro que estos resultados son muy interesantes y prometedores. Hay una reducción muy importante de los niveles de hemoglobina glucosilada y peso. Es destacada la proporción de pacientes que logró niveles de hemoglobina glucosilada menor a 7% (la cifra recomendada para la mayoría de los pacientes), además de que entre 15% a 20% de los pacientes llegaron a niveles menores a 5,7%, es decir casi a la normoglucemia, una meta que difícilmente se logra con otros fármacos. Por lo tanto, esto genera esperanza de que esta meta es posible lograrla. Por otra parte, la tasa de eventos adversos en realidad no es diferente a lo visto con otros análogos del péptido 1 similar al glucagón lo que creo puede deberse a la lenta titulación del fármaco en estudio realizada en el protocolo.

Seguramente tendremos más desarrollos interesantes en esta área en los años por venir y es probable que tengamos más información en el futuro con el uso de dos incretinas.

Les agradezco su atención, soy el Dr. José Gotés, para Medscape en español.

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