ENTREVISTA

Estrategias clave para el tratamiento de las metástasis cerebrales del cáncer de mama

Victoria Stern

Conflictos de interés

29 de junio de 2021

Las metástasis cerebrales siguen siendo una consecuencia frecuente y a menudo mortal del cáncer de mama metastásico.[1,2] El cáncer de mama metastásico conlleva una mediana de sobrevida de aproximadamente 3 años, pero esta tasa desciende significativamente cuando las células cancerosas se desplazan al cerebro.[3] En un análisis reciente se estima una mediana de sobrevida para pacientes con metástasis cerebrales que fluctúa de 6 meses en el cáncer de mama triple-negativo a 21 meses en el cáncer de mama positivo para receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2).[4] Sin embargo, en vista del número creciente de fármacos para tratar el cáncer de mama metastásico que cruzan la barrera hematoencefálica y se dirigen específicamente a una diversidad de características del tumor, los resultados para estas pacientes continuarán mejorando.[5]

Dr. Kevin M. Kalinsky

Medscape habló con el Dr. Kevin M. Kalinsky, profesor adjunto interino del Departamento de Hematología y Oncología Médica de la Emory University School of Medicine, en Atlanta, Estados Unidos, y director del Glenn Family Breast Center del Winship Cancer Institute of Emory University, sobre el riesgo de metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de mama metastásico, las estrategias para detección y tratamiento y la investigación que se está realizando para lograr comprender mejor la enfermedad.

Antes de profundizar en las estrategias para controlar las metástasis cerebrales del cáncer de mama metastásico, hablemos sobre los riesgos. ¿Cuándo y con cuánta frecuencia las metástasis cerebrales se presentan en pacientes con cáncer de mama metastásico? ¿Qué factores aumentan la probabilidad de que se desarrollen metástasis cerebrales?

El principal factor de riesgo para la diseminación del cáncer de mama metastásico al sistema nervioso central, incluidos el cerebro y la columna vertebral, es el subtipo de cáncer de mama. En pacientes con cáncer de mama triple-negativo metastásico, el riesgo de metástasis cerebrales puede ser de más de 50%.[1] Para las pacientes con enfermedad HER2-positivo el riesgo puede ser ligeramente más bajo y se estima que es del orden de 25% a 50%, mientras que la probabilidad de metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptor hormonal es significativamente más baja: cerca de 14%.[1] Además, pacientes con cáncer de mama triple-negativo metastásico pueden tener metástasis cerebrales un poco antes en la progresión de su enfermedad, en comparación con pacientes con cánceres de mama HER2-positivo o positivo para receptor de estrógeno, en quienes las metástasis cerebrales generalmente se desarrollan un poco más tarde en el curso de la enfermedad.[6]

¿En qué momento se recomienda el cribado de pacientes con cáncer de mama metastásico para identificar metástasis cerebrales?

Las guías actuales señalan que podemos efectuar detección de metástasis cerebrales cuando hay nuevos síntomas neurológicos, como cefalea, mareos o debilidad en brazos o piernas.[7] La resonancia magnética, en particular, es útil para evaluar metástasis cerebrales, en especial para lesiones más pequeñas, pero las lesiones a veces también se detectan mediante las imágenes de tomografía computarizada de la cabeza.

Es lo que recomiendan las guías ahora. Sin embargo, a medida que mejoran los fármacos sistémicos con los que contamos, siempre existe la posibilidad de que estas recomendaciones sean revisadas y que puedan incluir imágenes como herramientas de detección también en pacientes asintomáticas.

¿Cómo valora cuáles pacientes con cáncer de mama metastásico han de recibir tratamiento local?

Debido a que los tratamientos sistémicos contra el cáncer de mama están mejorando en lo que respecta a cruzar la barrera hematoencefálica, cada vez consideramos más la terapia local de forma personalizada. Pensamos en ella cuando nos cuestionamos si deberíamos retrasar la cirugía o la radioterapia, la radioterapia de todo el cerebro en particular, dadas las inquietudes en torno a los efectos secundarios de estas modalidades, es decir, disfunción cognitiva en el caso de la radioterapia y mayor riesgo de hemorragia e infección en el caso de la cirugía.[8]

Administrar a una paciente un tratamiento local dirigido, como radiocirugía con bisturí de rayos gamma o radioterapia de todo el cerebro, depende en última instancia de la carga de metástasis cerebrales, el estado de la enfermedad sistémica extracerebral y el número y tamaño de las lesiones que se observan en los estudios por imágenes.[9,10,11] Por ejemplo, si una paciente tiene una lesión de gran tamaño que inmediatamente repercuta en su estado neurológico, podemos optar por resecar la lesión. Si hay innumerables lesiones, algunas de las cuales son grandes, podemos utilizar radioterapia de todo el cerebro. Sin embargo, si una paciente tiene enfermedad sistémica que en gran parte está controlada, pero presenta progresión local en el cerebro, podemos utilizar radioterapia local y a la vez continuar el tratamiento sistémico.

¿Cuál es la situación con los tratamientos sistémicos que cruzan la barrera hematoencefálica? ¿Qué hay disponible ahora y cómo selecciona entre las opciones?

El subtipo de cáncer de mama aporta información para el tratamiento con fármacos sistémicos. Por ejemplo, pacientes con enfermedad HER2-positivo pueden recibir inhibidores orales de tirosina cinasa, como tucatinibneratinib, o lapatinib, que tienen fuerte penetración en el sistema nervioso central.[12] En el caso de pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para receptor de estrógeno y HER-negativo, los tratamientos con estrógeno, como los inhibidores de aromatasa, así como los tratamientos dirigidos, como el inhibidor de mTOR everolimus, tienen buena penetración en el sistema nervioso central.[13,14] Para las pacientes con cáncer de mama triple-negativo metastásico contamos con quimioterapia que cruza la barrera hematoencefálica, por ejemplo, capecitabina y quimioterapia a base de platino.[2]

Los datos parecen indicar que los tumores en el cerebro pueden expresar anomalías genéticas diferentes a las del tumor de la mama. ¿Qué piensa de la potencial heterogeneidad genética entre los tumores en el sistema nervioso central frente al tumor de mama primario?[15]

Cuando la enfermedad de una paciente se ha diseminado al cerebro podemos utilizar preferentemente fármacos que cruzan la barrera hematoencefálica, para poder obtener un control sistémico tanto en el medio intracraneal como en el extracraneal. Si ya hemos resecado o tomado biopsia del tejido mamario canceroso, es conveniente verificar la expresión de receptor de estrógeno, receptor de progesterona y HER2 del tumor y efectuar secuenciación de siguiente generación para ver si el tumor ha tenido mutaciones en el gen PIK3CA, entre otras mutaciones susceptibles de abordar.[13,16]

Pero cuando una paciente tiene múltiples lesiones no efectuamos biopsia de todas ellas para verificar la heterogeneidad. Tenemos que tomar decisiones basándonos en las muestras que tengamos. En casos en los que comenzamos el tratamiento sistémico y notamos que una lesión no responde a estos compuestos mientras que otras sí, la lesión que no responde puede ser una atípica en cuanto a sus características biológicas. Vale la pena abordar esta lesión para efectuar biopsia y secuenciación adicional a fin de determinar el mejor enfoque sistémico siguiente.

¿Cómo influye el factor de calidad de vida en el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales de cáncer de mama metastásico?

Utilizamos una estrategia multidisciplinaria al tratar a las pacientes. Esto significa que el tratamiento de la paciente implica un equipo de expertos que puede incluir oncólogos médicos, oncólogos de radiación y neurooncólogos que determinan un plan de tratamiento que tiene en cuenta factores como sobrevida y calidad de vida.

Es por esto, por ejemplo, que tratamos de retrasar la radioterapia cerebral completa cuando es posible. El estudio HER2CLIMB que condujo a la aprobación de tucatinib como una opción de tratamiento para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo, demostró que pacientes con metástasis cerebrales tratadas o no tratadas que recibían tratamiento sistémico antes del tratamiento local podían beneficiarse de la combinación de tucatinib, trastuzumab y capecitabina.[12] Estas pacientes mostraron una mediana de sobrevida sin progresión de 7,6 meses, en comparación con 5,4 meses para el grupo asignado a placebo.

HER2CLIMB ha modificado la práctica pues demostró que tucatinib tiene actividad satisfactoria en el sistema nervioso central en pacientes con metástasis cerebrales. Los hallazgos del HER2CLIMB plantean una pregunta importante: A medida que mejoran nuestros tratamientos sistémicos, ¿cuán agresivos necesitamos ser con el tratamiento local? ¿Podemos hacer a un lado modalidades como radioterapia de todo el cerebro, que se asocian con toxicidad?

Este estudio también resalta la importancia de que las pacientes con enfermedad metastásica procuren entrar en estudios clínicos. Aunque algunos estudios excluyen a pacientes con metástasis cerebrales y otros pueden tener criterios que requieren la estabilidad de las metástasis del cerebro por un determinado periodo, el conocimiento obtenido puede ser inestimable.

¿Cuáles son algunas de las principales lagunas de nuestro conocimiento de las metástasis cerebrales en pacientes con cáncer de mama metastásico?

Un problema es nuestra comprensión del tropismo cerebral. En otras palabras, ¿por qué el cáncer de mama metastásico se disemina al cerebro? Una vez que comprendamos este aspecto clave podremos desarrollar tratamientos más eficaces y combinaciones terapéuticas para bloquear las metástasis cerebrales.[5]

En el caso del cáncer positivo para receptor hormonal, en particular, una cuestión central es si los tratamientos antiestrogénicos actuales (como los degradadores selectivos de receptor de estrógeno como fulvestrant, así como los inhibidores de AKT dirigidos) tienen el potencial de afectar la actividad del tumor cerebral.[17,18] Lo mismo aplica al cáncer de mama triple-negativo, en el que los conjugados de anticuerpo y fármaco y los inmunoterapéuticos se están evaluando para el tratamiento de los tumores cerebrales.[19,20,21] En el caso del cáncer de mama metastásico HER2-positivo que se ha diseminado al cerebro, comprender la función continuada de los inhibidores de tirosina cinasa, como tucatinib y neratinib, y también si los conjugados de anticuerpo y fármaco como trastuzumab deruxtecan y trastuzumab emtansina, tienen actividad en el sistema nervioso central son áreas importantes para explorar más a fondo.

En el estudio CompassHER2, actualmente en curso, se está aleatorizando a pacientes con enfermedad HER2-positivo residual después de la quimioterapia neoadyuvante (prequirúrgica) y la terapia dirigida a HER2 para que reciban trastuzumab emtansina con o sin tucatinib. Una de las preguntas centrales de este estudio es si trastuzumab emtansina/tucatinib disminuye la frecuencia de metástasis cerebrales y la incidencia de metástasis sistémicas.

Otra área en el cáncer de mama metastásico que requiere más escrutinio es la de las pacientes que desarrollan enfermedad leptomeníngea, que es cuando las células cancerosas se diseminan al líquido cefalorraquídeo. Estas pacientes tienen un pronóstico particularmente desfavorable, y sería útil evaluar la eficacia de los tratamientos existentes, pero a menudo se las excluye de los estudios clínicos.

En general, el objetivo final de estas iniciativas es disminuir la tasa de metástasis cerebrales y mejorar la sobrevida y la calidad de vida de pacientes con cáncer de mama metastásico que presentan metástasis al cerebro.

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