MADRID, ESP. Este año la BCG, vacuna disponible contra la tuberculosis cumple un siglo desde la primera administración y es la vacuna más utilizada en todo el mundo, sobre todo en países donde la enfermedad es endémica. Sin embargo, la vacuna española antituberculosa MTBVAC, a punto de entrar en ensayos clínicos de eficacia, presenta su candidatura para reemplazarla con el objetivo de brindar protección de 80% frente a la enfermedad.
Dr. Carlos Martín
En el foro virtual del XXIV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), el Dr. Carlos Martín, catedrático de Microbiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, con 30 años de dedicación al estudio de la tuberculosis, que está caracterizando junto a su equipo la vacuna MTBVAC, expuso el progreso de sus trabajos y el estado actual de la vacuna que pronto será una realidad.
| La diversidad de vacunas contra tuberculosis es muy similar a las del SARS-CoV-2, excepto las de ARN mensajero (que no hay), se cuenta con diversos vectores como adenovirus, aunque no sabemos si en tuberculosis un solo antígeno puede proteger. |
Grandes diferencias con la BCG
El grupo de las vacunas vivas atenuadas tiene actualidad incluso en investigación, porque se está utilizando la revacunación para ver si disminuye la infección. En este grupo está la BCG y también la MTBVAC, "que es Mycobacterium tuberculosis (vacuna fase 2A) con doble deleción de phoP y fadD26. Con 1.653 epítopos (519 más que la BCG, es decir 48% más), la idea es ir cuanto antes a ensayos clínicos de eficacia y reemplazar a la BCG", dijo el Dr. Martín.
Los investigadores escogieron el linaje 4 (L4) de los modernos, el más extendido en Europa, África y Estados Unidos, y a partir de una cepa clínica por ingeniería genética delecionaron gen a gen para observar cuáles eran importantes para la virulencia, pero no para la inmunidad.
La mayor diferencia con BCG se vio en la región RD1 que contiene 311 epítopos; el problema es que la prueba diferencial del interferón actual (QuantiFERON) puede interferir con la vacunación, por lo que sestán trabajando para ver si hay pruebas diferenciales entre la vacuna MTBVAC y la infección tuberculosa.
Además, otra gran diferencia es que el gen que han inactivado en la vacuna (phoP) elimina todos los lípidos exteriores que interfieren, hecho muy importante al momento de que el sistema inmune vea a MTBVAC.
"Estamos muy interesados en saber si MTBVAC del linaje 4 protege frente a otros, sobre todo el linaje 3 y el linaje 2 [a mayor escala], y hemos visto que protege frente a los tres linajes, por tanto, el desarrollo preclínico indica que esta vacuna es importante", agregó el especialista.
Primer ensayo de una cepa de tuberculosis en humanos
El Dr. Martín comentó de forma resumida la evolución de MTBVAC a lo largo de los años:
Desarrollo del modelo de concepto de la vacuna con el gen phoP (2008).
Lote clínico preparado para la fase 1A con BIOFABRI, llevada a cabo en adultos sanos en Suiza, primer ensayo en el que una cepa de tuberculosis se inyectó en humanos (2012).
Aumentando las dosis se vio que era tan segura como la BCG. A mayores dosis los linfocitos CD4 reaccionaban más frente a los antígenos de tuberculosis, se observó inmunogenicidad dosis-dependiente.
Continuación a la fase 1B en recién nacidos, llevada a cabo en Sudáfrica, con un grupo de seguridad en adultos. La respuesta mostró que la dosis mayor ofrecía protección superior a la BCG, que era totalmente segura a dosis de 100, 1.000 y 100.000, no solamente a los 70 días, sino también al año. En adultos no era significativa, pero sí en lactantes, comparada con la BCG.
"Por primera vez en los estudios sobre una vacuna viva, fue ver la conversión del QuantiFERON, ya que en un principio parecía que los niños se podían haber infectado con MTBVAC, pero no fue así, ya que no hubo ningún problema de seguridad. Con nuestra vacuna a dosis medias altas casi 80% de los bebés reconocía los antígenos que están perdidos en BCG", indicó el Dr. Martín.
¿Dónde estamos en estos momentos?
"Estamos en la fase 2A desde el 2019, en adultos no infectados de tuberculosis se está viendo en distintos grupos de 12 personas con diferentes dosis, y en personas ya infectadas lo mismo", explicó el Dr. Martín.
En cuanto a lactantes, "vamos a intentar ir a fase de eficacia, ha finalizado la fase de vacunación tras un parón de 6 meses por la COVID-19, con dosis de 10.000, 100.000 y 1.000.000, esta última porque los inmunólogos quieren un plató para definir lo que va a ser la dosis de eficacia".
"Sabemos que es segura y se han vacunado grupos de 25 bebés con cada dosis, esperamos tener los estudios de inmunogenicidad al final de este verano. Así pues, estamos preparados para ir a los estudios de eficacia en fase 3 con recién nacidos entre 2021 y 2022, ya hemos solicitado los permisos para hacerlo en Sudáfrica con 7.000 bebés, por lo que añadiremos otros dos países (Senegal y Madagascar)".
El estudio está financiado por European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCPT) de la Unión Europea.
El objetivo de "MTBVAC es protección contra la infección pulmonar y contra la transmisión. Queremos una vacuna que proteja 80% de la enfermedad y también prevenir la reinfección con otra cepa", puntualizó.
| Asimismo el grupo está estudiando la administración de BCG por vía respiratoria. Cuentan con dos publicaciones en Cell Reports Medicine, donde se reporta que cuando MTBVAC se administra por vía respiratoria produce anticuerpos y mayor inmunidad entrenada que cuando se administra por la vía intradérmica.[3,4] "Esta vía de estudio se prolongará en el tiempo, pero posibilitará una vacunación por vía respiratoria, que es la vía natural de la infección por la micobacteria de la tuberculosis", agregó el especialista. |
Efectos no específicos de la MTBVAC
Por otro lado, el Dr. Martín consideró esencial hablar de los beneficios heterólogos de la BCG, que son muy importantes y no todos conocemos.[1]
Cuando hay alguna cicatriz de vacunas como la viruela, la triple vírica o BCG, tenemos efectos inespecíficos, como la inmunidad entrenada, los monocitos o los NK, los cuales una vez que reconocen esta señal de la vacuna están preparados para una respuesta mayor, lo vemos en células de cultivo, modelo de ratón, macaco y humano. "Esta es una de las razones porque la BCG se sigue utilizando actualmente, disminuye la mortalidad infantil y salva millones de vidas de otras infecciones, como pueden ser las respiratorias por neumococo".
Por otro lado, habrá que demostrar los efectos no específicos de BCG con MTBVAC, aunque ya hay un trabajo publicado en cáncer de vejiga, en el que muestra protección superior a la BCG en modelo de ratón.[2] Y en la inmunidad entrenada en células humanas, las modificaciones producidas con BCG son idénticas a las de MTBVAC.
También se ha visto que protege en modelo murino frente a neumococo y que brinda efecto terapéutico contra el asma. Además, cuando se administra con la vacuna DTPa se produce mayor título de anticuerpos y de interferón gamma, MTBVAC tiene estos efectos.
Dr. Iñaki Comas
El Dr. Iñaki Comas, jefe de la Unidad de Genómica de Tuberculosis del Instituto de Biomedicina de Valencia, destacó el tema de la secuenciación del genoma completo de la tuberculosis y su impacto en abordaje de la enfermedad, lo que ha supuesto un antes y un después.
El panorama ha dado lugara una modificación en la dicotomía entre infección activa y latente; con diversas técnicas ahora podemos distinguir que la población de latentes es mucho más compleja y se puede estratificar mucho mejor de lo hecho hasta ahora.
"Gracias a las nuevas técnicas de alta resolución podemos identificar un grupo que antes no podíamos ver, el llamado grupo de enfermedad subclínica, donde los pacientes tienen lesiones y tuberculosis activa, pero que son asintomáticos (positivos a tuberculina y ensayo de liberación de interferón-gamma [IGRA], a veces con esputo y cultivo positivos), por tanto, son personas que pueden transmitir en periodos presintomáticos", señaló el Dr. Comas.
Este grupo podría llegar incluso a 40% de los casos de tuberculosis en el mundo, en lo referente a enfermedad, no como infección; esta información viene de la mano de la inmunología, la microbiología y el radiodiagnóstico (tomografía por emisión de positrones). "Nuestra contribución consiste en demostrar cuánto impacto tiene en la transmisión para ver si es necesario cambiar la estrategia en la lucha contra la tuberculosis", añadió el experto.
Además, "otra gran área de mejora tecnológica en este campo se centra en la determinación de las resistencias a los antibióticos; las nuevas técnicas de secuenciación son importantes, hasta el punto de que el análisis del genoma completo está reemplazando, y desde luego, complementando a los estudios de sensibilidad y resistencias".
"Principalmente para los fármacos más importantes, como isoniacida y rifampicina, donde ya se está reemplazando en países como Inglaterra y Países Bajos. Cuando se baja en la escala de antibióticos de primera a segunda línea perdemos mucha especificidad y sensibilidad, y queda mucho camino que recorrer, ya que no depende de tener el genoma, sino de saber dónde mirar", concluyó.
Los doctores Martín y Comas han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
Siga al Dr. Javier Cotelo de Medscape en español en Twitter @Drjavico.
Para más contenido siga a Medscape en Facebook, Twitter, Instagram y YouTube.
Medscape Noticias Médicas © 2021 WebMD, LLC
Cualesquiera puntos de vista expresados antes son del propio autor y no necesariamente reflejan los puntos de vista de WebMd o Medscape.
Citar este artículo: MTBVAC, vacuna española antituberculosa en desarrollo, se presenta como seria candidata para reemplazar a la BCG - Medscape - 25 de jun de 2021.
Comentario