Acaba de concluir otra edición electrónica de uno de los grandes eventos mundiales, el Congreso del American College of Cardiology (ACC) de 2021, y conocimos distintos estudios centrados en el manejo de la insuficiencia cardiaca. Entre otras novedades, pudimos ahondar en el conocimiento de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2 (SGLT2) y asistir a la presentación del esperado estudio PARADISE (sacubitril/valsartán frente a valsartán en pacientes con infarto agudo de miocardio y baja fracción de eyección o insuficiencia cardiaca) que parecería haber arrojado resultados contrarios a lo que a priori suponía la mayoría, lo cual tiene que hacernos repensar nuestro escaso entendimiento de los procesos biológicos de salud y enfermedad.
Un estudio destacado fue CONNECT-HF, que testeó una estrategia basada en el concepto de calidad de atención posterior al alta en insuficiencia cardiaca, concepto que se expande rápidamente en los centros asistenciales de Argentina. Dentro de esta corriente de originalidad, el estudio PIROUETTE exploró, en un estudio de fase 2, la teoría de reducir el monto fibrótico en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.
Este interesante camino terapéutico es esperanzador en el desolador contexto de las terapéuticas fallidas para pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada. También se presentó un subanálisis de GALACTIC-HF, estudio en fase 3 de grandes dimensiones que testeó el prometedor fármaco omecamtiv mecarbil, con éxito limitado. En este trabajo los autores demuestran interacción con la fracción de eyección basal de los pacientes, la cual ya se había vislumbrado en el trabajo original.
SOLOIST y SCORED
El Dr. Deepak L. Bhatt y sus colaboradores presentaron un análisis combinado de los ensayos clínicos SOLOIST y SCORED, publicados anteriormente, como un Late Breaker en ACC 2021.
El objetivo del ensayo SOLOIST fue evaluar la seguridad y eficacia de sotagliflozina en el punto final primario de muerte cardiovascular, hospitalización y visita urgente por insuficiencia cardiaca en pacientes con diabetes de tipo 2 e ingresos recientes por insuficiencia cardiaca.[1] Se aleatorizaron 1.222 pacientes a recibir sotagliflozina o placebo. Luego de una mediana de 9 meses el tratamiento con sotagliflozina redujo muertes cardiovasculares y hospitalizaciones o visitas urgentes por insuficiencia cardiaca en 33%, comparado con placebo. Esta reducción se observó en un grado similar en pacientes con fracción de eyección preservada y reducida.
El ensayo SCORED investigó el impacto de sotagliflozina en pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica (definida como tasa de filtración glomerular de 25 a 60 ml/min/1,73 m2) y riesgo cardiovascular elevado (al menos 1 mayor si la edad era > 18 años, al menos 2 menores si la edad era ≥ 55 años). El criterio de valoración principal fue combinación de muerte cardiovascular y total de hospitalizaciones y visitas urgentes por insuficiencia cardiaca. Incluyó a 10.584 pacientes aleatorizados a sotagliflozina o placebo.[2]
Luego de una mediana de seguimiento de 16 meses se observó reducción significativa del punto final primario (HR: 0,74; IC 95%: 0,63 a 0,88; p < 0,001) en el grupo de pacientes que recibió sotagliflozina, mientras que para las muertes cardiovasculares solo se observó tendencia no significativa.
A pesar de que ambos ensayos se detuvieron temprano durante el inicio de la pandemia, mostraron fuerte reducción del criterio de valoración principal. Al combinar los dos ensayos 11.784 pacientes estuvieron disponibles y los investigadores analizaron el efecto de sotagliflozina frente a placebo en los resultados en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida (< 40%), rango medio (40% a 50%) y preservada (50% o más). Demostraron así beneficio significativo de sotagliflozina en el criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, hospitalización y visitas urgentes por insuficiencia cardiaca: HR: 0,72; IC 95%: 0,63 a 0,82; p < 0,001.
El efecto fue positivo en todos los estratos de fracción de eyección. Esta observación es de gran importancia, ya que hasta la fecha no existe un tratamiento farmacológico basado en evidencia para la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.
Sotagliflozina redujo de manera significativa la combinación de muertes cardiovasculares totales, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca y visitas urgentes por insuficiencia cardiaca en todo el rango de fracción de eyección. Los resultados estrictamente se aplican a pacientes con diabetes y las respectivas afecciones concomitantes que fueron criterios de inclusión: insuficiencia cardiaca o enfermedad renal crónica. Y ciertamente se suman a la evidencia en constante crecimiento que respaldan los efectos beneficiosos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa de tipo 2.
CONNECT-HF
El concepto de calidad en atención en salud podría definirse de manera amplia en aquellos procesos orientados a mejorar la atención de los pacientes, mejorar el rendimiento y asignación de recursos disminuyendo los errores y el riesgo del paciente. Con este concepto en mente comentaremos el ensayo CONNECT-HF, que buscó responder a la falta de evidencia sobre mejores prácticas para las iniciativas de mejora de la calidad en la atención hospitalaria y posterior al alta.[3] El estudio CONNECT-HF se diseñó como un ensayo pragmático, prospectivo, aleatorizado, en clusters o racimos para evaluar el efecto de una intervención de mejora de la calidad hospitalaria y posterior al alta, en comparación con la atención habitual, con el objetivo de mejorar los resultados clínicos, medidos por las tasas de rehospitalización o muerte por insuficiencia cardiaca y la calidad de la atención prestada durante 12 meses de seguimiento.
Se incluyeron pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida en centros de Estados Unidos que tuvieran volumen de más de 50 pacientes al año. La intervención se focalizó en la educación del médico y la auditoría y la retroalimentación de la calidad de la atención. En el transcurso de tres años el estudio reclutó 5.647 pacientes tratados por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida en 161 hospitales participantes. Los hospitales fueron asignados aleatoriamente a que en ellos se llevara a cabo un proceso de mejora de atención (auditoría continua de resultados, retroalimentación o feedback y educación), o se continuara con las prácticas usuales.
El primer criterio de valoración coprimario de rehospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte por cualquier causa ocurrió en aproximadamente 39% de los pacientes en ambos grupos de estudio. No hubo diferencias significativas entre los grupos en este criterio de valoración o el segundo criterio de valoración coprimario, una puntuación compuesta para la calidad de la atención de la insuficiencia cardiaca en el momento del último seguimiento.
Si bien el ensayo se detuvo antes de tiempo debido a la pandemia de COVID-19 y no inscribió a tantos pacientes como se había planeado, aún tenía el poder estadístico adecuado para revelar cualquier diferencia entre los grupos de estudio. También es importante remarcar la naturaleza pragmática del ensayo, con criterios amplios de inclusión y exclusión, que permitieron incluir más pacientes y diseñar un ensayo que fuera altamente representativo de la atención del mundo real.
Persisten importantes lagunas en la atención dirigida por las guías de práctica clínica y sigue siendo necesario mejorar la calidad de la atención para las personas con insuficiencia cardiaca, teniendo en cuenta la alta tasa de eventos al año. Los autores del estudio sugieren que intervenciones futuras podrían emplear herramientas digitales y orientadas al paciente o centrarse en la prestación de atención fuera del hospital, como en las clínicas de insuficiencia cardiaca.
PIROUETTE
La fibrosis es el omega de toda la fisiopatología cardiovascular: lo que no genera placa aterosclerótica genera fibrosis, y esto es particularmente cierto en la insuficiencia cardiaca. Teniendo este precepto en cuenta queremos destacar el estudio PIROUETTE.[5]
Desafortunadamente la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada continúa invicta; hasta el día de hoy no hay un solo tratamiento que haya demostrado mejorar la morbimortalidad de esta heterogénea entidad a pesar de múltiples estrategias farmacológicas exploradas. Numerosos estudios han demostrado que a mayor monto fibrótico es peor el pronóstico.
Pirfenidona es un fármaco utilizado en la fibrosis pulmonar idiopática que inhibe la síntesis del factor de crecimiento transformante beta-1 y la proliferación de fibroblastos. La hipótesis de este estudio supone que la inhibición y regresión de la fibrosis miocárdica (hasta ahora considerada irreversible) determinará mejoras en la estructura y función del miocardio, estatus volémico y calidad de vida.
El estudio fue aleatorizado, doble ciego y de fase 2. Incluyó pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección ≥ 45%, con valor de péptido natriurético cerebral ≥ 100 pg/ml o propéptido natriurético cerebral N-terminal ≥ 300 pg/ml. Se realizó resonancia magnética nuclear cardiaca, y 94 pacientes con volumen extracelular > 27% fueron asignados aleatoriamente a pirfenidona o placebo.
A los 12 meses se repitió la resonancia. El punto final primario fue el cambio del volumen extracelular, y fueron puntos finales secundarios el dosaje de propéptido natriurético cerebral N-terminal, el cuestionario de calidad de vida de Kansas, la prueba de la caminata de seis minutos y parámetros estructurales del ventrículo y la aurícula.
La mediana de edad del grupo de tratamiento fue de 78 años; 47% integrado por mujeres, la fracción de eyección promedio fue de 67% y el propéptido natriurético cerebral N-terminal fue de 975 pg/ml. Luego de 52 semanas de tratamiento hubo reducción del volumen extracelular desde 29,5 ± 2,5% a 28,6 ± 2,7%; en comparación con el placebo la diferencia media entre los grupos fue de 1,21%; p = 0,009. Además se observó descenso significativo del propéptido natriurético cerebral N-terminal que se mantuvo a lo largo del tratamiento.
No hubo diferencias significativas entre los puntajes de calidad de vida, la función diastólica del ventrículo izquierdo, el tamaño y función del ventrículo derecho y el tamaño y función de la aurícula izquierda.
Como conclusión, el tratamiento con pirfenidona se asoció a reducción del volumen extracelular medido con resonancia cardiaca, pero no a cambios clínicos significativos. Serán necesarios estudios de mayores dimensiones para poder definir la utilidad de este fármaco en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada.
GALACTIC HF
Por último comentaremos el subestudio GALACTIC HF.[5] Como recordaremos, este fue el primer estudio de fase 3 de grandes dimensiones en testear el novedoso activador de la miosina omecamtiv mecarbil. Este fármaco, comparado con el placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada y fracción de eyección reducida, demostró reducción estadísticamente significativa pero clínicamente de poca magnitud de un punto final combinado de hospitalización o visita al servicio de emergencia por insuficiencia cardiaca o muerte de causas cardiovasculares.
Sin embargo, cuando se realizó un análisis de subgrupos preespecificados se observó interacción significativa entre la fracción de eyección basal y el efecto del tratamiento. Debido a esto, este año en el congreso se presentó un análisis secundario de dicho estudio, explorando la influencia de la fracción de eyección en la efectividad del fármaco de estudio.
Cuando se dividió la fracción de eyección en cuartiles, aquellos en el cuartil más bajo, con fracción de eyección < 22%, eran más jóvenes, con menor representación femenina (19%), menor prevalencia de etiología coronaria (46%), menor frecuencia de comorbilidades, pero peor clase funcional (prevalencia de clase funcional III/IV 48%) y mayores niveles de propéptido natriurético cerebral N-terminal que aquellos que se encontraban en el cuartil más alto, con fracción de eyección > 33%. Como nota interesante, a pesar de que todos los pacientes se encontraban con tratamiento médico óptimo, quienes se encontraban en el cuartil más bajo estaban más frecuentemente tratados con sacubitril/valsartán (24% frente a 14%)
Los autores demostraron reducción del significativa del punto final primario cuando la fracción de eyección era < 22%, sin diferencias significativas en mortalidad cardiovascular; ello se tradujo en un número necesario a tratar de 11,8 durante 3 años para evitar un evento del punto final combinado de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular.
Teniendo en cuenta que la mortalidad esperada para un puntaje MAGGIC de 25 (esta fue la mediana del cuartil más bajo) a 3 años es de 40%, la utilidad de esta reducción de evento primario combinado merece ser puesta en perspectiva. Los autores reconocen como limitación la posible interacción del tratamiento basal diferencial y de las comorbilidades como posibles fuentes de factores confundidores, lo cual podría influir en los resultados.
En conclusión, la eficacia del activador de miosina omecamtiv mecarbil parece ser mayor en los pacientes con fracción de eyección más baja, cercana a 20%. Por supuesto, más estudios son necesarios para confirmar esta observación.
Punto de vista
En conclusión, este congreso presentó un interesante conjunto de estudios positivos, neutros (algunos de ellos para nuestra sorpresa) y originales en cuanto a su línea de investigación. Mientras algunos fármacos siguen afirmándose como pilares del tratamiento de la insuficiencia cardiaca, otros nos hacen cuestionar nuestro entendimiento de la enfermedad que combatimos a diario y nuestra capacidad de interpretar tanta información.
De manera similar al tiempo de antiagregación en los síndromes coronarios agudos, la cantidad de ensayos y combinaciones de fármacos, con sus correspondientes dispares resultados, nos dejan con varias interrogantes: ¿cuáles son los fármacos que más convienen a mi paciente?, ¿cuál es la relevancia de tratamientos novedosos con escaso beneficio estadístico y clínico?, ¿cuál es el papel de los fármacos que mejoran su actuación en un subanálisis de un estudio marginalmente positivo o neutro? Tal vez en un futuro, con la medicina de precisión y la intervención diaria de la inteligencia artificial en nuestra práctica, estas dudas sean cosa del pasado, pero mientras tanto seguiremos dependiendo del sentido común y la juiciosa interpretación de estos ensayos.
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Citar este artículo: Insuficiencia cardiaca: sorpresas y decepciones - Medscape - 28 de jun de 2021.
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