Mosquitos infectados y vacuna reavivan expectativas (e interrogantes) en la lucha contra dengue

BUENOS AIRES, ARG. Datos de estudios sobre una estrategia de control biológico y sobre la efectividad y seguridad de un candidato a vacuna reabren expectativas de lograr reducir la carga de enfermedad y muerte del dengue, que amenaza a casi la mitad de la población del planeta, produce globalmente 500.000 hospitalizaciones y 10.000 muertes anuales, y cuya incidencia creció más de 10 veces en las Américas en las últimas cuatro décadas.

"Yo espero que de acá a 10 años el control biológico haya impactado en cientos de millones de personas en el mundo y que el dengue sea endémico y no un problema de salud pública", dijo a Medscape en español el Dr. Iván Vélez, Ph. D., médico especialista en Medicina Tropical y Parasitología, fundador y director del Programa de Estudio y Control de Enfermedades Tropicales (PECET) de la Universidad de Antioquia, en Medellín, Colombia, e investigador principal del World Mosquito Program Colombia desde 2014.

"Después de un año y medio de COVID-19 se está retomando el entusiasmo por explorar distintas estrategias de salud pública contra el dengue", aseguró a Medscape en español el Dr. Xavier Sáez-Llorens, jefe del Departamento de Infectología y director de Investigación Clínica del Hospital del Niño "José Renán Esquivel" e investigador del Centro de Investigación en Vacunas (Cevaxin), ambos en la Ciudad de Panamá, Panamá.

Este miércoles 9, The New England Journal of Medicine publicó los resultados del primer estudio aleatorizado controlado que evaluó un nuevo método que consiste en infectar los mosquitos Aedes aegypti con una cepa de una bacteria llamada Wolbachia pipientis, que lo vuelve menos susceptible a la infección con dengue, zika, chikunguña y fiebre amarilla.^[1]

"Wolbachia no deja que el virus se reproduzca en el intestino de Aedes aegypti y llegue a las glándulas salivales [evitando así su transmisión a otra persona sana mediante una picadura]", señaló el Dr. Vélez. La bacteria también estimula la respuesta inmune basal del mosquito a los patógenos, incluyendo el virus del dengue.

En el estudio, investigadores de la Universitas Gadjah Mada, en Sleman, Indonesia, y de la iniciativa sin fines de lucro World Mosquito Program de la Monash University, en Clayton, Australia, dividieron un área de 26 km² en Yogyavarta, Indonesia, con 311.700 habitantes, en 24 conglomerados de aproximadamente 1 km². En la mitad de ellos, al azar, colocaron huevos de mosquitos con Wolbachia durante 10 meses de 2017. Todos los habitantes fueron alentados a seguir medidas estándares de control de mosquitos.

"Cuando un mosquito tiene Wolbachia y se aparea (con los locales o silvestres), los huevos nacen con Wolbachia. Lo que se necesita es ir liberando mosquitos cada semana para que se vayan apareando con los locales", de manera de reducir la proporción que puede actuar como vector de la enfermedad, señaló el Dr. Vélez.

Los resultados del estudio, que habían sido presentados de manera preliminar durante un congreso en noviembre de 2020, fueron calificados como "impresionantes" por el Dr. Davidson Hamer, del Laboratorio Nacional de Enfermedades Infecciosas Emergentes de la Escuela de Medicina de Boston University, Boston, Estados Unidos, en un editorial que acompaña el artículo.^[2]

A partir de un año después de la intervención, la incidencia de dengue se redujo en 77,1% (intervalo de confianza de 95% [IC 95%]: 65,3 a 84,9) y las hospitalizaciones por la misma causa 86,3% (IC 95%: 66,2 a 94,3) en las áreas donde se liberaron los mosquitos con Wolbachia. La eficacia fue equivalente para los cuatro serotipos de dengue.

"Este resultado muestra el impacto significativo que el método Wolbachia puede tener en la reducción del dengue en poblaciones urbanas y demuestra que Wolbachia es un descubrimiento sumamente interesante: una nueva clase de producto para el control del dengue que es seguro, durable y eficaz. Es exactamente lo que la comunidad global necesita", declaró uno de los investigadores principales del estudio, Cameron Simmons, Ph. D., del Institute of Vector-Borne Diseases de la Monash University y del World Mosquito Program. 

Según el sitio web del World Mosquito Program, que tiene nodos regionales en Australia y Vietnam y planea abrir un tercero en Panamá, los primeros mosquitos con Wolbachia fueron liberados en 2011 y desde entonces se llevaron adelante proyectos en regiones de 11 países, involucrando un total de 6,1 millones de personas.

En Latinoamérica, desde 2015 hubo ensayos pilotos exitosos con este enfoque en las ciudades de Niterói (Brasil); Medellín, Bello, Itagüí y Cali (Colombia), y La Paz (México). Por ejemplo, en Medellín, se colocaron entre 2018 y 2019 más de un millón de huevos de mosquitos con Wolbachia en 50.000 puntos de aplicación durante 20 semanas y se observó una disminución de 60% en la incidencia de dengue sintomático a los 18 meses, refirió el Dr. Vélez. "Medellín tuvo en 2020 uno de los años con menor dengue en dos décadas", una diferencia "muy grande" en comparación con otras ciudades del país que también tuvieron una sindemia dengue-COVID-19, aseguró.

Protección de la vacuna de 3 años

Otros datos alentadores en el combate contra el dengue surgen de la presentación de datos de fase 3 del candidato a vacuna TAK-003, de la compañía japonesa Takeda Pharmaceuticals Co. Ltd., que, tres años después de la aplicación, mostró reducir la incidencia de casos y en mayor medida hospitalizaciones. Hasta el momento no se verificaron casos más graves en aquellas personas inmunizadas que no tenían antecedentes de la infección, un fenómeno conocido como exacerbación de la enfermedad mediada por anticuerpos que ha limitado la aplicación de la vacuna Dengvaxia de Sanofi. 

TAK-003 es una vacuna de virus vivos atenuados del dengue del serotipo 2 (DEN-2) en la que se han insertado elementos de los serotipos 1, 3 y 4. Y se está probando en un esquema de dos dosis (con tres meses de diferencia) en más de 20.000 niños y adolescentes de 4 a 16 años en el estudio Efficacy, Safety and Immunogenicity of Takeda's Tetravalent Dengue Vaccine (TDV) in Healthy Children (TIDES), que se realiza en zonas de Latinoamérica (Brasil, Colombia, Nicaragua, Panamá y República Dominicana) y Asia (Filipinas, Sri Lanka y Tailandia) donde el dengue es una enfermedad endémica.

De acuerdo con los datos analizados tres años después de la segunda dosis, la fórmula tiene una eficacia global de 62% (IC 95%: 56,6% a 66,7%) contra el dengue confirmado virológicamente, que surge de combinar un 65% (IC 95%: 58,9% a 70,1%) observado en individuos seropositivos y un 54,3% (IC 95%: 41,9% a 64,1%) en personas sin antecedentes de infección.

"Lo que se ha visto es que la eficacia ha disminuido algo en el tiempo, era de 80% después de un año, por lo cual se hizo una enmienda al protocolo y se va a probar una dosis de refuerzo a los 4 años para ver qué pasa con los anticuerpos y la inmunidad protectora", puntualizó el Dr. Sáez-Llorens, uno de los investigadores principales de la vacuna en Panamá en el ensayo TIDES.

En cambio, los beneficios son mayores en términos de reducción de hospitalizaciones por dengue grave, con una eficacia global de 83,6% (IC 95%: 76,8% a 88,4%), 86,0% (IC 95%: 78,4% a 91,0%) en individuos seropositivos y 77,1% (IC 95%: 58,6% a 87,3%) en aquellos seronegativos. Los datos fueron presentados el 22 de mayo en el Congreso Anual (Virtual) de la International Society of Travel Medicine (CISTM), según informó la compañía en un comunicado.^[3]

"Nuestra candidata a vacuna contra el dengue continuó proporcionando protección contra el dengue a lo largo de tres años y fue especialmente robusta en la prevención de la hospitalización. Estos resultados refuerzan mi confianza en que TAK-003 puede ayudar a abordar la importante carga mundial del dengue", dijo el Dr. Derek Wallace, vicepresidente y líder del Programa Global de Dengue en Takeda.

El trámite regulatorio, para el registro de la vacuna ante las agencias sanitarias, ya se encuentra en curso de evaluación en la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y en varios países de la región, como Argentina, Brasil y Colombia, según señaló a Medscape en español el Dr. Alejandro Schamun, director médico de Takeda Cono Sur.

Sin embargo, el Dr. Sáez-Llorens considera que los contratiempos de Dengvaxia pueden proyectar una sombra también sobre la vacuna de Takeda, tal como ocurrió en su momento con la primera vacuna para rotavirus (retirada del mercado por episodios de invaginación intestinal).

"La experiencia indica que una experiencia adversa con una primera vacuna incide desfavorablemente en la aceptación de la segunda y tercera generación", reconoció. "Al menos, inicialmente".

Interrogantes y promesas

Los métodos de control biológico del vector y las nuevas vacunas son algunas de las armas en desarrollo para luchar contra el dengue. Pero, como ocurre con cualquier intervención innovadora, también disparan interrogantes sobre su seguridad, costo-eficacia y sostenibilidad a largo plazo.

En el caso de Wolbachia, una duda pertinente es cuánto tiempo se pueden sostener las poblaciones de Aedes aegypti infectadas con la bacteria y si se requerirán resiembras periódicas, lo cual implica desafíos logísticos y económicos. "En Queensland, Australia, se liberaron mosquitos hace 10 años y siguen 100% con Wolbachia. Modelos han mostrado que la bacteria puede estar en el mosquito haciendo control del dengue por lo menos 80 años", afirmó el Dr. Vélez.

Sin embargo, otros científicos son más cautos. "El método me parece muy válido y una opción para explorar. Pero ¿qué va a pasar cuando toda la población de Aedes aegypti de una región sea portadora de Wolbachia? En otros mosquitos que son portadores naturales de la bacteria, ambos organismos han coevolucionado en una relación simbiótica benéfica para ambos y no se puede descartar que con el paso del tiempo el microorganismo deje de interferir con la capacidad vectorial del hospedador [y pueda volver a transmitir la enfermedad]", señaló a Medscape en español Corina Berón, Ph.D., investigadora del Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Biotecnología (INBIOTEC), en Mar del Plata, Argentina, que depende del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas.

Berón, quien estudia insecticidas biológicos contra insectos vectores y este año publicó un trabajo sobre el efecto de microorganismos patógenos para mosquitos en poblaciones portadoras y no portadoras de Wolbachia, también se preguntó si las líneas de mosquitos con Wolbachia criadas en laboratorio tendrán siempre la misma capacidad de sobrevivir en el ambiente que las poblaciones silvestres.^[4] Además, identificó como barrera cultural el comunicar los beneficios de liberar millones de mosquitos, cuando siempre se ha dicho a la gente que eran peligrosos y había que combatirlos. "Es un cambio de paradigma", resumió.

Sobre el candidato a vacuna TAK-003 también hay preguntas por responder. "Los resultados son promisorios, sobre todo en la prevención de hospitalizaciones, pero la vacuna no es tan buena para prevenir contagios, sobre todo, en quienes no tenían infección previa. Tampoco se sabe si puede cortar o no la trasmisión. Y me gustaría ver el estudio completo publicado [se anunció que será en una revista científica con revisión por pares durante este año] para conocer en qué medida varia la protección según los serotipos y cuál puede ser la implicancia de esto", expresó en diálogo con Medscape en español Adrián Díaz, Ph.D., investigador en arbovirus del Instituto de Virología "Dr. J. M. Vanella" de la Universidad Nacional de Córdoba, en Córdoba, Argentina.

En efecto, el Dr. Sáenz-Llorens concedió que la vacuna de Takeda "fue muy efectiva frente a los serotipos 1 y 2, no tanto con el 3 y no hubo suficientes infecciones en las áreas estudiadas con el serotipo 4 como para evaluarla". Como Dengvaxia probó ser muy efectiva contra los serotipos 3 y 4, y menos contra los serotipos 1 y 2, "quizás se podría sacar provecho de las fortalezas de cada vacuna y plantear esquemas mixtos", sugirió. "Se necesitan más estudios".

Díaz vislumbra otro problema con las vacunas: que, cuando salgan al mercado, "se relajen los programas de control vectorial y vivamos tapados de mosquitos. Sabemos cómo es el ser humano". Nicolás Schweigmann, Ph. D., director del Grupo de Estudio de Mosquitos en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires, en Buenos Aires, Argentina, comparte esa preocupación.

"Aedes aegypti transmite 103 virus distintos, incluyendo los de zika, chikunguña y fiebre amarilla. Si se hace una vacuna contra el dengue, también habría que hacer contra el resto. ¿Hacemos 103 vacunas o aprendemos un poco sobre mosquitos mediante educación ambiental (eliminación de reservorios domésticos donde se multiplican) y hacemos prevención? Si tienes la mano sucia ¿inventas un producto químico para destruir patógenos o la lavas con agua y jabón?", comparó en diálogo con Medscape en español.

Pero la capacidad de adaptación del mosquito, la dinámica de las epidemias de dengue (en brotes periódicos), la falta de inversión de los gobiernos y factores sociales, como la falta de acceso al agua, son elementos que tradicionalmente han conspirado contra estos esfuerzos.

"Estamos viendo un periodo de innovación y Wolbachia es un buen ejemplo de métodos biológicos con resultados positivos", dijo a Medscape en español el Dr. Eduardo Quevedo, médico especialista en salud pública de El Salvador y gerente de Desarrollo Comercial y Relaciones Gubernamentales del World Mosquito Program.

"Yo he hecho como médico trabajos de campo en dengue y zika, y educar a las comunidades (en el control del vector) exige mucho personal, es un trabajo puerta a puerta. [En este contexto] hay personas que [requieren] colectar el agua de las lluvias para consumo. Esta herramienta (Wolbachia) es complementaria a otras estrategias, pero es costo-efectiva porque se aplica una sola vez y los mosquitos se van reproduciendo en el tiempo. Y las comunidades que han vivido epidemias de dengue entienden la consecuencia de la enfermedad", concluyó.

El estudio AWEB contó con el apoyo de la Tahija Foundation, que brindó el apoyo financiero para las actividades del World Mosquito Program en Indonesia, y de Wellcome Trust y la Fundación Bill y Melinda Gates, que brindó apoyo financiero al World Mosquito Program.

La vacuna TAK-003 ha sido desarrollada por Takeda Pharmaceutical Company Limited.

Los doctores Vélez y Quevedo han declarado que trabajan para la iniciativa sin fines de lucro World Mosquito Program. El Dr. Schamun es empleado de Takeda. El Dr. Sáez-Llorens es uno de los investigadores del estudio TIDES, patrocinado por Takeda. Díaz, Ph. D., Berón, Ph. D. y Schweigmann, Ph. D., han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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Citar este artículo: Mosquitos infectados y vacuna reavivan expectativas (e interrogantes) en la lucha contra dengue - Medscape - 11 de jun de 2021.