"Hito importante" en cáncer de próstata resistente a castración metastásico: radiofármaco aumenta la sobrevida

Liam Davenport

Conflictos de interés

7 de junio de 2021

Se ha demostrado que un nuevo radiofármaco aumenta la sobrevida cuando se agrega al tratamiento estándar para pacientes con cáncer de próstata resistente a castración metastásico cuya enfermedad había progresado después de la quimioterapia y el uso de inhibidores de andrógenos.[1]

El agente, PSMA-617 marcado con lutecio (177Lu PSMA-617), que está siendo desarrollado por Endocyte/Novartis, administra altas dosis de radiación beta a las células del cáncer de próstata.

Lo logra al unirse al antígeno prostático específico de membrana, que se expresa en gran medida en la superficie del cáncer de próstata en todo el espectro de la enfermedad y en todos los sitios de la enfermedad. Su expresión en tejido normal es limitada.

Los nuevos resultados provienen del ensayo de etiqueta abierta VISION de fase 3 y está previsto que se utilicen en la aplicación para la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos de este nuevo agente en esta indicación.

"Estos hallazgos justifican la adopción de 177Lu PSMA-617 como nueva opción de tratamiento en esta población de pacientes", destacó el investigador principal, Dr. Michael J. Morris, oncólogo médico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York, Estados Unidos.

"Hay estudios en curso en pacientes con cáncer de próstata en fases anteriores de la enfermedad que utilizan este agente", añadió.

Los nuevos resultados se presentaron el 6 de junio en la sesión plenaria del Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2021.

Resultados del ensayo de fase 2 anterior

Los resultados anteriores con el nuevo radiofármaco en un ensayo de fase 2 conocido como TheraP se publicaron en febrero de 2021 en The Lancet.[2] Estos resultados mostraron que 177Lu PSMA-617 fue más activo que cabazitaxel contra cáncer de próstata resistente a castración metastásico y dio lugar a menos eventos adversos de grados 3 a 4.

Según lo informado por Medscape Noticias Médicas en ese momento, 66% de los hombres que recibieron 177Lu PSMA-617 lograron reducción de 50% en los niveles de antígeno prostático específico desde el inicio, frente a 37% de los tratados con cabazitaxel.

Además, la mediana de sobrevida libre de progresión se redujo con 177Lu PSMA-617 en un significativo 37% (p = 0,0028) en comparación con cabazitaxel después de 6 meses.

Los nuevos resultados del ensayo de fase 3 muestran que agregar 177Lu PSMA-617 al tratamiento estándar para pacientes que ya han sido tratados con inhibidores de la vía del receptor de andrógenos y quimioterapia mejora significativamente la sobrevida libre de progresión radiológica en 60% y la sobrevida global en 38%.

Sin embargo, existe diferencia notable entre el ensayo VISION de fase 3 y el estudio de fase 2 anterior, señaló un experto al que se contactó para solicitar sus comentarios. En el ensayo de fase 3, el comparador es el estándar de atención, que aquí excluyó la quimioterapia, la inmunoterapia, el radio-223 y los fármacos en investigación. Esto significa que 177Lu PSMA-617 se comparó con "nada", ya que el estándar de atención era "en esencia" un placebo, señaló el Dr. Thomas Hope, profesor asociado de radiología en la University of California, en San Francisco, Estados Unidos.

"Así que no es tan sorprendente que supere al control", indicó el Dr. Hope a Medscape Noticias Médicas.

El Dr. Hope espera que los hallazgos del ensayo de fase 3 "conduzcan a la aprobación del fármaco, ya que eso es lo más importante aquí", pero comentó que los resultados del ensayo de fase 2 fueron más relevantes y útiles, porque nadie está debatiéndose entre dar 177Lu PSMA-617 y nada.

"Ese no es el enigma clínico", agregó.

El Dr. Hope, que no participó en ninguno de los ensayos, también señaló que le gustaría ver datos sobre el número de pacientes que pasaron del grupo de atención estándar al grupo de tratamiento activo, así como la tasa de respuesta de antígeno prostático específico.

Sin embargo, dio la bienvenida a los nuevos resultados, dijo que la mejora en la sobrevida libre de progresión radiológica fue "maravillosa" y señaló que los estudios anteriores "no fueron lo suficientemente grandes para tener resultados de sobrevida global, por lo que estos son datos más sólidos".

Con respecto a su eventual aprobación por la FDA, el Dr. Hope dijo que el papel de 177Lu PSMA-617 en el tratamiento de cáncer de próstata resistente a castración metastásico dependerá completamente de la redacción de la etiqueta.

Si, como en este estudio, la aprobación será para pacientes cuyo cáncer ha progresado después de la quimioterapia y el uso de inhibidores de la vía del receptor de andrógenos, "esa es una etiqueta bastante particular y muy en la etapa terminal".

También contactado para hacer comentarios, el Dr. Jeremie Calais, profesor asistente de teranóstica traslacional de la University of California, en Los Ángeles, Estados Unidos, señaló que "no existe un criterio sólido y establecido para evaluar la elegibilidad de los pacientes para 177Lu PSMA-617 basado en la exploración por tomografía por emisión de positrones con antígeno prostático específico".

Asimismo, manifestó a Medscape Noticias Médicas que la tomografía por emisión de positrones muestra "dónde se expresa el objetivo de antígeno prostático específico en todo el cuerpo", y los pacientes que responden bien son aquellos en quienes todas las lesiones de cáncer de próstata tienen alta expresión de antígeno prostático específico.

"Lo que realmente impulsa los pronósticos son las lesiones con bajo antígeno prostático específico o aquellas negativas para antígeno prostático específico".

El Dr. Calais añadió: "Lo que significa en la práctica es que deberíamos usar tomografía por emisión de positrones con antígeno prostático específico para excluir a pacientes con lesiones negativas para antígeno prostático específico o lesiones con baja expresión de este, en lugar de incluir a pacientes con suficiente positividad para el antígeno".

Por tanto, los estudios con tomografía por emisión de positrones con antígeno prostático específico deberían ser una herramienta para "excluir en lugar de incluir" a los pacientes para este tratamiento, agregó.

Dicho esto, cree que al combinar tomografía por emisión de positrones con antígeno prostático específico con un tratamiento dirigido eficaz, el estudio es un "hito importante para todo el campo de la teranóstica y abre la puerta a muchos más ensayos en el dominio de antígeno prostático específico", así como en otras áreas.

El Dr. Morris explicó que para el ensayo de fase 3 VISION, los pacientes debían tener cáncer de próstata resistente a castración metastásico positivo para antígeno prostático específico en las exploraciones con tomografía por emisión de positrones y haber sido tratados previamente con al menos un inhibidor de la vía del receptor de andrógenos y uno o dos esquemas de quimioterapia.

El equipo asignó pacientes al azar en una proporción de 2:1 para recibir el estándar de atención permitido por el protocolo más 177Lu PSMA-617 cada 6 semanas durante cuatro ciclos, que podrían aumentarse a seis ciclos, o a recibir el estándar de atención solo.

Los pacientes cuyas afecciones respondieron con enfermedad residual podrían recibir dos ciclos adicionales de tratamiento activo, agregó.

Entre junio de 2018 y octubre de 2019, 831 de 1.179 pacientes evaluados fueron asignados al azar; 551 recibieron atención estándar más 177Lu PSMA-617, y 280 recibieron solo atención estándar.

Se alcanzó el primer criterio de valoración principal; 177Lu PSMA-617 más el tratamiento estándar se asoció con una mediana de sobrevida libre de progresión radiográfica de 8,7 meses frente a 3,4 meses con el tratamiento estándar solo (hazard ratio [HR]: 0,40; p unilateral < 0,001).

También se cumplió el criterio de valoración principal alternativo; el tratamiento activo se asoció con mediana de sobrevida global de 15,3 meses frente a 11,3 meses para el tratamiento estándar solo (HR: 0,62; p unilateral < 0,001).

Todos los criterios de valoración secundarios clave fueron estadísticamente significativos entre los brazos de tratamiento a favor de 177Lu PSMA-617 más el estándar de atención.

Esto incluyó la tasa de respuesta general, de 29,8% frente a 1,7% con el estándar de atención solo, tasa de control de la enfermedad, 89,0% frente a 66,7%, y tiempo hasta el primer evento esquelético sintomático, con mediana de 11,5 frente a 6,8 meses (HR: 0,50).

En general, 177Lu PSMA-617 se asoció con tasa más alta de eventos adversos de alto grado emergentes del tratamiento, de 52,7% frente a 38,0% con el estándar de atención.

Las diferencias notables en los eventos adversos de grados 3 a 5 entre el grupo de tratamiento activo y el grupo de tratamiento estándar solo incluyeron la supresión de la médula ósea, de 23,4% frente a 6,8%; fatiga, a 7,0% frente a 2,4%, efectos renales, 3,4% frente a 2,9%, y náusea y vómito a 1,5% frente a 0,5%.

El Dr. Morris añadió que el más "clínicamente relevante" de los eventos de supresión de la médula ósea de grados 3 a 5 fue "anemia de alto grado en 13% de los pacientes, y plaquetas bajas en 8%".

En consecuencia, dijo que 177Lu PSMA-617 era "seguro y bien tolerado, sin nuevas señales de seguridad".

Al discutir la tasa relativamente alta de supresión de la médula ósea, el Dr. Morris señaló que no era una "característica significativa" para este tipo de tratamiento. Pocos pacientes experimentaron neutropenia, alrededor de 3,5%; de 7% a 8% requirió transfusiones de plaquetas y alrededor de 13% tenía anemia de alto grado.

Subrayó que existen "estrategias para mitigar todas esas" toxicidades, incluido retrasar el siguiente ciclo de tratamiento.

Sin embargo, el Dr. Hope comentó que "el problema de la toxicidad medular es que se cierra la puerta a otras terapias".

En otras palabras, "lo que impide que estos pacientes reciban tratamiento es que su médula ya no puede recibir tratamiento", por lo que una toxicidad de grados 3 a 4 "podría no afectar realmente a ese paciente, aparte del hecho de que ya no pueden recibir quimioterapia y, por tanto, van a morir".

El Dr. Hope señaló: "Es cierto que en realidad no afecta al paciente en ese momento, pero tiene gran impacto en la capacidad de recibir otro tratamiento, por lo que no es del todo trivial".

El estudio fue financiado por Endocyte, Inc, una empresa de Novartis. El Dr. Morris tiene relación con Advanced Accelerator Applications, Athenex, Bayer, Curium Pharma, Endocyte, Fujifilm, Johnson & Johnson, ORIC Pharmaceuticals, Corcept Therapeutics (inst), Janssen (inst), Progenics (inst), Roche/Genentech (inst) y Sanofi (inst). Los doctores Calais y Hope han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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