Nuevos datos clínicos muestran que el inhibidor de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa olaparib también tiene un lugar en el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano con mutaciones BRCA, además de su papel ya establecido en el tratamiento de la enfermedad metastásica.[1]
Es un resultado notable, dado que al menos 5% de todos los cánceres de mama está asociado con mutaciones BRCA1 o BRCA2, comentó el primer autor, Dr. Andrew Tutt, Ph. D., jefe de la División de Investigación en Cáncer de Mama del Institute of Cancer Research and Guy's Hospital, en el King's College London, en Londres, Reino Unido.
Los nuevos resultados provienen del ensayo de fase 3 OlympiA, que involucró a casi 2.000 mujeres y mostró que 1 año de tratamiento adyuvante con olaparib mejoró la sobrevida libre de enfermedad invasiva y a distancia cuando se usó después de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante en pacientes con mutación de BRCA de la línea germinal con cáncer de mama en etapa temprana HER2 negativo de alto riesgo.
El estudio fue destacado en una rueda de prensa previa al Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2021, donde los datos se presentaron durante una sesión plenaria. El estudio se publicará simultáneamente en The New England Journal of Medicine.
Los "emocionantes resultados" resaltan la importancia de las pruebas genéticas en pacientes apropiados para identificar a aquellos que podrían beneficiarse de este tratamiento y podrían abrir la puerta a ensayos adicionales de inhibidores de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa adyuvante en otros cánceres asociados con BRCA1 y BRCA2, comentó durante la rueda de prensa la presidenta de la American Society of Clinical Oncology, Dra. Lori J. Pierce.
"Creo que las implicaciones son: 1) es una enfermedad en etapa temprana, y 2) es un recordatorio de que cuando vea un paciente en la consulta y esté tomando su historial, le pregunte por sus antecedentes familiares", señaló la Dra. Pierce a Medscape Noticias Médicas. "Intente averiguar cuál de estos pacientes podría tener una mutación para poder derivarlo para la prueba, y si tienen una mutación, este será un tratamiento que podrían recibir y del que probablemente se beneficiarán".
Sobrevida libre de progresión invasiva y a distancia mejoradas
El ensayo doble ciego OlympiA inscribió a 1.836 pacientes con cáncer de mama en estadios II a III BRCA de la línea germinal y HER2 negativo, incluida la enfermedad triple negativa o con receptores hormonales positivos con alto riesgo de recurrencia después de completar el tratamiento local primario y la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante. Las pacientes fueron aleatorizadas 1:1 para recibir 1 año de olaparib oral continuo a una dosis de 300 mg dos veces al día o placebo.
"En comparación con el placebo, las pacientes que recibieron olaparib tuvieron reducción de 42% en el riesgo de los siguientes eventos: recurrencia local del cáncer de mama, recurrencia metastásica del cáncer de mama, otros cánceres nuevos o muerte por cualquier causa", indicó el Dr. Tutt, describiendo los factores que comprenden el criterio de desenlace principal del estudio de sobrevida libre de enfermedad invasiva.
El hazard ratio (HR) para sobrevida libre de enfermedad invasiva con olaparib frente a placebo en una mediana de seguimiento de 2,5 años fue de 0,58, lo que llevó al comité de seguimiento de datos independiente a recomendar el desenmascaramiento del estudio en el momento del análisis preliminar.
A los 3 años 85,9% de las pacientes del grupo de olaparib y 77,1% del grupo de placebo estaban vivas y libres de enfermedad invasiva, con diferencia de 8,8%, indicó el Dr. Tutt.
Para el criterio de desenlace secundario de sobrevida libre de enfermedad a distancia, definida como la ausencia de cáncer de mama metastásico, cáncer nuevo y muerte por cualquier causa, se observó reducción estadísticamente significativa de 43% con olaparib frente a placebo (HR: 0,57). Las curvas de sobrevida se separaron temprano y permanecieron separadas, con sobrevida libre de enfermedad a distancia a 3 años de 87,5% y 80,4%, para una diferencia de 7,1% entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo, añadió.
"El criterio de desenlace secundario de sobrevida global es inevitablemente inmaduro", añadió, señalando que no obstante, se informaron menos fallecimientos con olaparib a los 3 años (sobrevida global a 3 años 92,0% frente a 88,3%; HR: 0,68), aunque la diferencia no alcanzó significancia estadística.
Los eventos adversos observados en el ensayo fueron limitados y manejables, y consistentes con los efectos conocidos y el etiquetado del producto, agregó.
Los eventos adversos de grado 3 que ocurrieron en más de 10% de los pacientes que recibieron olaparib fueron anemia (8,7%), neutropenia (4,8%), leucopenia (3,0%) y fatiga (1,8%). Los eventos adversos graves y los eventos adversos de especial interés, incluido el síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda, una nueva neoplasia maligna primaria y neumonitis, no aumentaron con olaparib; ocurrieron en 8,7% frente a 8,4% y en 2,6% frente a 4,6% de los pacientes en los grupos de tratamiento y placebo, respectivamente.
Implicaciones futuras
Los hallazgos tienen implicaciones importantes para el futuro del tratamiento del cáncer de mama, destacó el Dr. Tutt.
Olaparib ya fue aprobado para su uso en el entorno metastásico para el cáncer de mama BRCA de la línea germinal HER2 negativo en 2018 con base en los datos del ensayo fundamental OlympiAD, dirigido por el Dr. Mark E. Robson y sus colaboradores.[2]
Sin embargo, en el contexto del cáncer de mama temprano de alto riesgo, las tasas de recurrencia pueden ser altas incluso después de la quimioterapia, y han faltado nuevos tratamientos adyuvantes, comentó el Dr. Tutt.
Los últimos hallazgos de OlympiA parecen representar "un gran avance para el subconjunto de pacientes que han heredado mutaciones BRCA1 y BRCA2", manifestó el Dr. Robson.
"Las diferencias absolutas, incluso con seguimiento relativamente corto, en la sobrevida libre de enfermedad invasiva son impresionantes, y aunque la sobrevida global aún no es estadísticamente significativa, uno seguramente tendría la esperanza de que con un seguimiento adicional surgiría una diferencia", indicó.
Hubo alguna sugerencia, incluso en el ensayo OlympiAD, de que cuanto antes fueran tratadas con inhibidores de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa las pacientes con enfermedad metastásica, más beneficio recibirían, por lo que no es sorprendente que la investigación se haya trasladado al escenario de la enfermedad en etapa temprana, anotó.
Las direcciones futuras pueden incluir la búsqueda de diferentes combinaciones de fármacos, como lo hicieron los investigadores con cierto éxito en el ensayo BROCADE3 del inhibidor de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa veliparib más carboplatino y paclitaxel en cáncer de mama metastásico BRCA de la línea germinal mut HER2 negativo, especialmente si las inquietudes sobre el empeoramiento de la mielosupresión al combinar un inhibidor de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa y quimioterapia se atenúan con los inhibidores de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa más nuevos, destacó.[3]
"Pero por ahora, usar olaparib después de completar la quimioterapia convencional es el enfoque que tiene más sentido", agregó.
El Dr. Robson también señaló que algunos estudios más pequeños muestran "tasas de respuesta patológica completa bastante dramáticas" con la terapia preoperatoria con inhibidores de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa. Dijo que "la idea de dar tratamiento incluso antes de la cirugía, tal vez como un enfoque de reducción, es algo que valdría la pena estudiar en el futuro".
Por ahora será importante vigilar de cerca si existe empeoramiento de las tasas de segundas neoplasias malignas, especialmente leucemia, a lo largo del tiempo en los participantes del ensayo OlympiA.
"Eso no se observó ni en el estudio OlympiAD ni en EMBRACA, otro estudio de fase 3 que analiza la inhibición de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa en el cáncer de mama BRCA de la línea germinal mut HER2 negativo avanzado en el escenario metastásico, pero obviamente la población con cáncer de mama temprano estará en riesgo por un periodo más largo y tendremos que ver cuáles son los datos.[4] Hasta ahora los resultados son todos muy alentadores y esto podría conducir a un nuevo paradigma en el que básicamente estamos evaluando a todas las mujeres con cáncer de mama en el momento del diagnóstico para determinar si este es un tratamiento adyuvante adecuado para ellas".
El ensayo OlympiA fue financiado por National Cancer Institute y AstraZeneca. El Dr. Tutt ha informado múltiples relaciones con empresas como Inbiomotion, Medscape, Prime Oncology, Artios, AstraZeneca, Merck Serono, Pfizer, Merck KGaA, Roche/Genentech, Breast Cancer Now Charity y Cancer Research UK. El Dr. Robson ha informado ser investigador de ensayos clínicos de inhibidores de PARP y recibir subvenciones de investigación (para su institución) de AstraZeneca, Merck y Pfizer.
Sharon Worcester es una periodista médica galardonada en MDedge News, parte de Medscape Professional Network.
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Citar este artículo: "Emocionante" beneficio de olaparib también en cáncer de mama temprano BRCA positivo - Medscape - 7 de jun de 2021.
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