El melanoma representa el tipo de cáncer de piel más letal, con un estimado de 57.043 muertes en 2020 en el mundo.[1] Después de décadas con frustrantes fracasos en la investigación clínica del melanoma, la introducción de inhibidores de puntos de control inmunitarios dirigidos al antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) e inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a las proteínas BRAF y MEK han cambiado notablemente la evolución de los pacientes con melanoma.[2]
Aunque el melanoma invasivo es el tercer tipo más común de cáncer de piel, es el más grave, en comparación con sus dos contrapartes: el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas.[3] La tasa de sobrevida a cinco años para el melanoma metastásico ha sido de 15% a 20%, sin embargo, estas estadísticas han mejorado rápidamente con el éxito de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, los cuales han demostrado eficacia clínica sustancial junto con resultados de sobrevida a largo plazo en pacientes con melanoma avanzado.[4,5,6]
Un factor de riesgo importante para el desarrollo de melanoma es la exposición a la radiación ultravioleta de forma directa y crónica, lo cual aumenta el riesgo de daño al ADN y conduce a cambios genéticos. La historia familiar también constituye un factor de riesgo para el desarrollo de melanoma, siendo las mutaciones hereditarias más comunes las que se presentan en el gen del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 2A (CDKN2A) y el gen de la quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4).[7] Los polimorfismos de la línea germinal del receptor de melanocortina-1 también confieren susceptibilidad debido a su capacidad para controlar el nivel de pigmentación de la piel en respuesta a la radiación ultravioleta.[8]
Cambios moleculares en melanoma
Por lo general el cambio preliminar de un melanocito a un nevo benigno permanece controlado y no es canceroso. Sin embargo, algunos cambios moleculares pueden conducir a la sobreactivación de las vías reguladoras del crecimiento, como la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK).[3]
La vía MAPK es crucial en la transmisión de señales extracelulares con el fin de mantener el equilibrio de crecimiento/proliferación y apoptosis dentro de la célula. Una mutación dentro de esta vía conduce a crecimiento incontrolable, y finalmente se convierte en cáncer.[9] La mutación conductora más común que lleva a esta sobreactivación característica es la mutación en el gen BRAF. RAF es una familia de proteína quinasas serina-treonina oncogénicas dentro de la vía MAPK que en mamíferos presenta tres isoformas (ARAF, BRAF y CRAF) y de estos, la mutación en la proteína BRAF codificada por el gen BRAF representa casi 50% de los casos de melanoma metastásico.[9,10]
La mutación en la proteína BRAF más común (84,6%) es la sustitución de ácido glutámico (E) por valina (V) en la posición de aminoácido 600 (V600E), seguida (7,7%) de la sustitución de valina (V) por lisina (K) en la posición del aminoácido 600 (V600K).[11]
El melanoma con mutación en BRAF se encuentra típicamente en pacientes más jóvenes y se caracteriza por la presencia de un tumor de extensión superficial o un tumor nodular que se puede encontrar en áreas sin exposición crónica al sol. Tiene mayor probabilidad de hacer metástasis cerebrales junto con un periodo de sobrevida corto, en comparación con el melanoma que no presenta mutación BRAF.[11,12]
Aproximadamente entre 5% y 12% de los melanomas son hereditarios y esta variedad tiende a tener diferentes perfiles de mutación, como en el gen CDKN2A, la cual se encuentra comúnmente en síndromes de melanoma familiar, aunque las mutaciones somáticas de CDKN2A también ocurren en melanomas esporádicos. Los pacientes y las familias que portan mutaciones CDKN2A tienden a tener gran número de nevos clínicamente atípicos (pero benignos) y antecedentes familiares de melanoma. De los melanomas familiares, hasta 40% contiene mutaciones CDKN2A, que conducen a defectos en las proteínas p14ARF y p16INK4A, las cuales son importantes supresores de tumores que regulan el punto de control G1 y estabilizan la expresión de p53. Aunque p14ARF y p16INK4A no son objetivos terapéuticos farmacológicos, se está explorando la focalización terapéutica de otras proteínas relacionadas, como CDK4.[13,14,15]
No todas las variantes del melanoma tienen las mismas frecuencias mutacionales, sin embargo, existen mutaciones somáticas recurrentes que aparecen con frecuencia en todos los tipos de melanoma. Las mutaciones impulsoras en el melanoma tienden a estar en los genes de las vías de señalización que regulan la proliferación (BRAF, NRAS y NF1), el crecimiento y el metabolismo (PTEN y KIT), la resistencia a la apoptosis (TP53), la esperanza de vida replicativa (TERT), la identidad celular (ARID2) y el control del ciclo celular (CDKN2A).[16,17]
Se ha reportado a nivel mundial que alrededor de 15% a 20% de los melanomas presentan mutaciones en el gen NRAS, 2% tiene mutaciones en el gen CKIT (frecuentes en los melanomas mucosos/acrales), y 50% de los melanomas uveales tiene mutaciones en el gen GNAQ.[14,16,17]
Una forma menos común de desarrollar melanoma consiste en las mutaciones en las vías de reparación por escisión de nucleótidos (NER). La radiación ultravioleta crea lesiones en el ADN que deben eliminarse y repararse mediante mecanismos como la reparación por escisión de nucleótidos; si estas vías se interrumpen se propagarán los eventos mutacionales, situación presente en pacientes con xeroderma pigmentoso, donde el resultado es la acumulación de mutaciones inducidas por radiación ultravioleta en la piel, generando mayor riesgo de neoplasias malignas de la piel.[18]
Terapias dirigidas novedosas
Actualmente las opciones de tratamiento para melanoma incluyen cirugía, inmunoterapia, terapia dirigida, quimioterapia, inclusión en un ensayo clínico y radioterapia. Por lo general el melanoma en estadios I y II se puede extirpar quirúrgicamente junto con una biopsia de ganglio linfático centinela si existe la posibilidad de metástasis. El melanoma en estadios III y IV requiere más intervenciones sistémicas debido a la agresividad del tumor y al aumento de la carga tumoral.[10,19]
Se han desarrollado múltiples terapias dirigidas para combatir defectos moleculares presentes en el melanoma. Los más prometedores de estos incluyen los inhibidores de las proteínas BRAF, vemurafenib y dabrafenib, que fueron aprobados para el tratamiento de melanomas metastásicos e irresecables con mutación del gen BRAF en 2011, respectivamente.[20] Sin embargo, aunque estos fármacos son muy eficaces para aproximadamente la mitad de los pacientes que presentan melanomas con mutación BRAF, la mayoría de los pacientes desarrolla resistencia secundaria en un periodo relativamente corto. Se han descubierto algunos mecanismos por los que se desarrolla esta resistencia secundaria, y los investigadores han trabajado para desarrollar nuevos fármacos y nuevas combinaciones de fármacos para intentar conseguir un efecto más duradero.[21]
En varios estudios se ha abordado la necesidad de realizar pruebas moleculares con respecto a las mutaciones de BRAF con el fin de adaptar el mejor curso de tratamiento disponible para cada paciente.[11,22]
El estándar de atención actual para un paciente diagnosticado con melanoma metastásico mutante BRAF es considerar primero la elegibilidad para una extirpación quirúrgica de metástasis (metastasectomía), el siguiente paso es diseñar un esquema de tratamiento con inmunoterapia de inhibición de puntos de control o una terapia dirigida.[11,22]
Hasta el momento, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos ha aprobado tres combinaciones de terapia dirigida con inhibidores de las proteínas BRAF/MEK en pacientes donde no se puede realizar la extirpación tumoral:[23]
Dabrafenib y trametinib.
Vemurafenib y cobimetinib.
Encorafenib y binimetinib.
La combinación de dabrafenib y trametinib también está aprobada como terapia adyuvante después de la resección del estadios III/IV en melanoma.[23]
El virus del herpes talimógeno laherparepvec, una clase de fármacos llamados virus oncolíticos, también está aprobado por la FDA para el tratamiento local de lesiones cutáneas, subcutáneas y ganglionares irresecables en pacientes con melanoma recurrente después de la cirugía inicial.[23]
Aproximadamente un tercio de los melanomas con mutaciones en el gen CKIT responde a la terapia dirigida, y los pacientes con mutaciones activadoras en CKIT han tenido respuestas clínicamente significativas en ensayos clínicos con imatinib, un inhibidor de tirosina cinasa.[17,23]
Hasta la fecha los tratamientos más eficaces para el melanoma metastásico son los inhibidores de puntos de control inmunitarios; actualmente existen tres fármacos aprobados para su uso en el tratamiento del melanoma: el anticuerpo anti-CTLA-4 (ipilimumab) y dos anticuerpos anti-PD-1 (nivolumab y pembrolizumab).[24]
El tratamiento con ipilimumab mostró sobrevida duradera de hasta 10 años en 20% de los casos, en comparación con la tasa de sobrevida media < 1 año en pacientes con melanoma en estadio IV, lo que constituye un gran avance.[25,26]El tratamiento con pembrolizumab tiene tasa de respuesta de aproximadamente 37% a 38% en pacientes con melanoma metastásico y sobrevida global de 74% a los 12 meses.[27]
El tratamiento con nivolumab mostró tasa de respuesta de aproximadamente 40% con tasa de sobrevida global a los 12 meses de 73%, en comparación con 43% de los pacientes tratados con dacarbazina.[28] El tratamiento con ipilimumab combinado con nivolumab ha dado como resultado tasa de respuesta de aproximadamente 57% y sobrevida libre de progresión de 11,5 meses.[29,30]
Conclusiones
Si bien el diagnóstico temprano y correcto brinda a los pacientes las mejores posibilidades de sobrevida, algunos casos de melanoma no se diagnosticarán hasta las últimas etapas, por lo que desarrollar nuevas terapias sigue siendo una prioridad.
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Citar este artículo: No todo está perdido en melanoma metastásico: defectos moleculares como nuevos objetivos terapéuticos - Medscape - 31 de mayo de 2021.
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