La autopsia molecular profundiza en la etiología de la muerte súbita de jóvenes

MADRID, ESP. Es fundamental realizar un estudio protocolizado con autopsia molecular en la muerte súbita cardiaca de personas jóvenes, ya que muchas veces su causa es genética, lo que facilita un diagnóstico y tratamiento precoces de los familiares en riesgo.

En la Revista Española de Cardiología se publicó el primer estudio prospectivo de una serie española de casos consecutivos de muerte súbita en personas jóvenes que combina autopsia forense-molecular mediante secuenciación de nueva generación con paneles muy amplios de genes y el estudio familiar en cascada.^[1]

En la mayoría de los casos la muerte súbita es de origen cardiaco y es la principal causa de muerte en el mundo industrializado, con prevalencia de 20%; tiene efecto psicosocial devastador en las familias de las víctimas y en los medios, sobre todo si ocurre a personas jóvenes. La mayor parte de los casos en individuos menores de 35 a 40 años se debe a enfermedades cardiacas con causa genética subyacente, lo que implica que puede haber más familiares en riesgo.

Al estudio histológico completo del corazón más el estudio genético guiado por la histopatología se le ha denominado autopsia molecular, y con ella se puede llegar a saber la causa final del fallecimiento en alto porcentaje de casos.

El objetivo de este estudio fue analizar la rentabilidad de la aplicación secuencial de una batería de pruebas diagnósticas (clínicas, histológicas y toxicológicas), que incluye el análisis genético mediante los paneles de secuenciación de nueva generación más amplios existentes y posterior estudio familiar en cascada, en el diagnóstico de la muerte súbita de personas jóvenes.

A la búsqueda de canalopatías

El Dr. Tomás Ripoll Vera, jefe de Servicio de Cardiología del Hospital Universitario Son Llatzer, en Palma de Mallorca, España, y primer autor del estudio, destacó a Medscape en español "la necesidad de que se realice una autopsia completa (incluido estudio genético) ante toda muerte súbita en jóvenes donde se diagnostique miocardiopatía, o bien en todo caso en que el examen histopatológico sea normal (autopsias blancas), porque ahí se esconden los casos de canalopatías".

Se trata de un programa asistencial que inició en febrero de 2015 y que se mantiene en la actualidad, llevado a cabo por grupo multidisciplinario de cardiólogos, forenses, patólogos, intensivistas, genetistas y biólogos que protocolizaron el estudio de la muerte súbita no traumática de personas menores de 50 años tras una autopsia completa con estudio anatomopatológico y genético de todos los casos de muerte súbita, para poder llegar a un diagnóstico causal.

Se recabaron datos clínicos y familiares, circunstancias del fallecimiento, electrocardiogramas y tratamientos previos, resultados de histopatología macroscópica y microscópica, y toxicología. Posteriormente se realizó un estudio genético mediante secuenciación de nueva generación de todos los casos con diagnóstico de miocardiopatía en la histopatología, hallazgos inespecíficos o ausencia de cardiopatía estructural.

Secuenciación con amplios paneles de genes

En las miocardiopatías se analizaron paneles amplios de genes relacionados con la enfermedad, y los otros casos se secuenciaron con paneles de entre 194 y 380 genes. Se reanalizó la patogenicidad de todas las variantes incluidas de acuerdo con las recomendaciones vigentes del American College of Medical Genetics and Genomics y la Association for Molecular Pathology; se excluyeron las consideradas no patogénicas o posiblemente no patogénicas y aquellas de significado incierto.^[2]

Dicho protocolo conlleva además el estudio familiar clínico y genético en cascada, y asimismo se estudió la co-segregación de las variantes halladas en todos los casos que fue posible.

Desigualdades en el estudio de cardiopatías familiares

El Dr. Ripoll añadió que actualmente en España, cuando sucede una muerte súbita en un paciente joven, "solo se hace un estudio genético en familiares en algunas comunidades donde existen unidades de cardiopatías familiares y donde se haya establecido colaboración entre estas y el Instituto de Medicina Legal de la comunidad. El estudio clínico familiar debe realizarse en todos los casos sospechosos o donde pueda haber una cardiopatía familiar detrás. Por el contrario, el estudio genético familiar exige primero que hayamos encontrado una mutación causal o posiblemente causal en el fallecido. Esa variante genética es la que se estudia después en los familiares de primer grado, lo que junto al resto de exploraciones cardiológicas va a determinar si el familiar está o no afectado".

"Esperemos que aquellas comunidades que aún no tienen programas de estudio de muerte súbita ni unidades de cardiopatías familiares se concienticen de su necesidad de implantación lo antes posible", añadió el experto.

Protocolo y guía de actuación

La Dra. María de la Parte, jefa asociada del Servicio de Pediatría y responsable de la Unidad de Cardiología Infantil del Hospital Universitario General de Villalba de Madrid, indicó a Medscape en español: "En la actualidad, en un caso de muerte súbita está indicado realizar un estudio cardiológico de los familiares, y en función de los hallazgos encontrados se solicita el estudio molecular (genético). Se recomienda recabar y almacenar las muestras de sangre y/o tejido de los fallecidos por muerte súbita que nos permitan el estudio genético del caso índice. Este estudio puede facilitar el análisis familiar en caso de que se haya identificado una mutación patogénica".

Asimismo, recomendó como guía de actuación el documento Protocolo de actuación de las cardiopatías familiares del grupo de trabajo de cardiopatías familiares de la Sociedad Española de Cardiología.^[3]

Muerte súbita: mayor en varones y en la quinta década

El estudio incluyó un total de 123 casos de muerte súbita consecutivos que ya tenían un estudio completo histopatológico, químico y genético, si bien hasta la fecha los casos incluidos en el programa son 183. La incidencia por sexos es mucho mayor a favor de los varones (10,1 frente a 1,6), y la media de edad fue 36,15 ± 12,7 años. La prevalencia de la muerte súbita varió en relación con la edad, casi la mitad de los casos se concentra entre los 41 y los 50 años (47%), decreciendo proporcionalmente por décadas hasta 10,6% por debajo de 20, de los que 5 fueron lactantes.

En cuanto a las circunstancias de estos decesos, lo más frecuente fue durante el estado de reposo (28,5%), luego en la actividad diaria leve o cotidiana (25,2%), las acontecidas durante el sueño (15,4%), y durante el esfuerzo por el deporte (12,2%). En 18,7% la circunstancia de la muerte fue desconocida.

Más de la mitad con cardiopatía estructural

La histopatología identificó como principal causa de la muerte súbita la cardiaca en 95 casos: 52,8% con cardiopatía estructural y 24,4% con autopsia blanca (causa desconocida), además cabe destacar 10,6% debido al consumo de tóxicos. El desglose concreto de las causas cardiacas fue que 38% se debió a cardiopatía isquémica, 7% a miocardiopatía arritmogénica, 5% a miocardiopatía hipertrófica, 11% a hipertrofia ventricular izquierda idiopática, y en 25% se obtuvo un estudio histopatológico normal.

Variantes genéticas en dos de cada tres

Respecto a los resultados genéticos, la secuenciación de nueva generación se presenta como una herramienta muy útil en el estudio de casos de muerte súbita, sobre todo para el posterior estudio familiar.^[4] Este estudio analizó 62 casos (50,4%), todos de causa cardiaca y 5 sin identificarla. Se halló una media de 3,4 ± 4 variantes genéticas/paciente en un total de 42 pacientes (67,7%).

En 30,6% de las muertes súbitas inexplicadas se encontró alguna variante genética potencialmente relacionada con cardiopatía arritmogénica superior a la conocida en los estudios con paneles amplios de genes, que son aproximadamente de 20%.^[5] Además, en todos los casos de muerte súbita inexplicable se realizó el estudio genético, lo que permitió encontrar en 21 (70%) 15 variantes relacionadas con canalopatías y 10 con genes estructurales.

La secuenciación masiva cambia las reglas del estudio

Sobre los programas de prevención utilizando estas herramientas de secuenciación, el Dr. Ripoll refirió que "los estudios genéticos de secuenciación masiva han cambiado radicalmente el estudio de estas enfermedades cardiacas hereditarias, facilitándolo en mayor medida, y aumentando el conocimiento de las propias patologías. Pero eso no quiere decir que se tengan que realizar estos estudios genéticos de manera indiscriminada y sin conocimiento de lo que se está haciendo".

"Estos estudios tienen indicaciones claras y precisas, como el estudio de las miocardiopatías, de las canalopatías, de los síndromes aórticos y de los estudios de muerte súbita inexplicada, y constituyen una pieza más diagnóstica junto al resto de pruebas cardiológicas que podemos hacer a un paciente (exploración física, electrocardiograma, analítica, ecocardiograma, prueba de esfuerzo, Holter, resonancia, cateterismo, estudio electrofisiológico, etc.). El diagnóstico adecuado de todas estas enfermedades, incluida la genética mediante secuenciación masiva, nos llevará a estratificar correctamente el riesgo de cada paciente y, por tanto, prevenir desenlaces fatales en el futuro".

Estudio familiar: cuatro casos por familia

En cuanto al estudio familiar en todos los que tuvieron estudio genético realizado se encontraron 26 familias y 104 individuos (media de 4 por familia), hasta el momento se ha diagnosticado a 21 portadores o afectados. De estos, se ha indicado implante de desfibrilador como prevención primaria a 5 familiares. En los casos inexplicados se han estudiado hasta la fecha 25 familiares, con 3 afectados de síndrome de QT largo y 2 de taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica. El estudio familiar ha permitido demostrar la co-segregación de varias variantes genéticas y, por tanto, confirmar su patogenicidad.

"Es importante destacar que todas estas enfermedades son hereditarias, por lo que exigen el estudio de los familiares de primer grado como mínimo. Asimismo, y por extrapolación, en los casos de muertes súbitas recuperadas también se debe seguir un protocolo similar que incluya estudio genético y familiar. Todo ello puede ayudar a prevenir futuras muertes súbitas, además de avanzar en el conocimiento de todas estas patologías fatales", destacó el Dr. Ripoll.

Protocolos de seguimiento y unidades especializadas

Respecto a la existencia de protocolos de seguimiento de pacientes y familiares con cardiopatías familiares, la Dra. De la Parte señaló: "Incluyen revisiones con electrocardiograma, ecocardiograma, electrocardiograma Holter, pruebas de esfuerzo y resonancia magnética cardiaca, así como seguimiento clínico de síntomas más comunes. La periodicidad de las revisiones es variable en función de la cardiopatía familiar a seguimiento y la edad de los pacientes. Se recomienda que estos pacientes tengan seguimiento en unidades de cardiopatías familiares".

"También es conveniente comenzar el estudio clínico de los familiares de pacientes con clase funcional independientemente de la edad. En cuanto al estudio genético de los familiares de pacientes con miocardiopatías o enfermedades aórticas hereditarias se recomienda a los 10 años de edad o en el momento del diagnóstico en el caso de las canalopatías. Esta edad es orientativa y se debe modificar según la gravedad del fenotipo familiar y las particularidades de cada familia y cada centro de estudio", añadió la especialista.

Prevención con inteligencia artificial

"Se trabaja en la monitorización de la actividad eléctrica del corazón con base en programas de inteligencia artificial, cuyo objetivo es tratar de identificar patrones de latidos cardiacos que sugieran posible riesgo de muerte súbita cardiaca. Particularmente colaboro en una una start-up que va en esta línea de trabajo", concluyó la Dra. De la Parte.^[6]

Estudio financiado por el Instituto de Investigación Sanitaria de Baleares, Palma de Mallorca, España.

El Dr. Ripoll y la Dra. De la Parte han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

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Citar este artículo: La autopsia molecular profundiza en la etiología de la muerte súbita de jóvenes - Medscape - 24 de mayo de 2021.