ADAPTABLE: ¿ácido acetilsalicílico de dosis baja es tan bueno como dosis alta en enfermedad coronaria?

Conflictos de interés

17 de mayo de 2021

No hubo diferencias significativas en los eventos cardiovasculares o hemorragias importantes entre los pacientes con enfermedad coronaria crónica asignados a una dosis diaria de ácido acetilsalicílico (aspirina) de 81 mg y los que recibieron una dosis de 325 mg en el ensayo ADAPTABLE con 15.000 pacientes.[1,2]

Aunque en el ensayo se produjo un cambio sustancial de dosis, particularmente de la dosis más alta a la más baja, el investigador principal Dr. W. Schuyler Jones, cree que los resultados apoyan el uso de la dosis de 81 mg en la mayoría de los pacientes.

Dr. W. Schuyler Jones

"Si bien nos hubiera gustado ver una mayor adherencia a las dosis asignadas, creemos que los resultados del ensayo son confiables", declaró el Dr. Jones a Medscape.

El ensayo pragmático, de etiqueta abierta y del mundo real también tuvo un diseño innovador de bajo costo que permite a los investigadores identificar y comunicarse con los pacientes elegibles directamente, lo que abre un nuevo método más rentable para llevar a cabo investigación clínica en el futuro.

El Dr. Jones, cardiólogo y profesor asociado de medicina en el Duke University Medical Center, en Durham, Estados Unidos, presentó los resultados de ADAPTABLE el 15 de mayo en el Congreso del American College of Cardiology (ACC) de 2021. Fueron publicados en versión electrónica simultáneamente en The New England Journal of Medicine.

El Dr. Jones señaló que hubo señales contradictorias en los resultados. "Por ejemplo, el análisis principal por intención de tratar mostró una tendencia a una tasa más baja de muerte por todas las causas en el grupo de 81 mg, pero el subgrupo de pacientes que permanecieron con la dosis de 325 mg durante todo el estudio tuvo una menor tasa de eventos. Pero en general, no hubo diferencia".

El Dr. Jones dijo que los investigadores tenían los siguientes mensajes para llevar a los pacientes: "Si un paciente ya está tomando 81 mg, permanecer con esta dosis probablemente sea correcto dados los resultados similares del estudio para el criterio de desenlace principal y a que no encontramos evidencia concluyente de que 325 mg es mejor, pero para los pacientes que han tolerado 325 mg a largo plazo, es posible que quieran permanecer con esta dosis, ya que puede estar asociada con un beneficio moderado".

El Dr. Jones señaló que, en general, los pacientes que cambiaron de dosis tendían a empeorar, pero sugirió que esto puede haber tenido más que ver con las razones subyacentes del cambio que con la dosis diferente en sí. "Por ejemplo, el cambio a menudo ocurre después de una hemorragia o hematomas, que a menudo también pueden prevenir un evento isquémico, además otras enfermedades, como el cáncer o la fibrilación auricular, también pueden llevar a los pacientes a cambiar las dosis".

"Con la salvedad de que este ensayo no incluyó nuevos pacientes (la gran mayoría de los pacientes habían estado bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico anteriormente), los resultados apoyan el enfoque de iniciar nuevos pacientes con 81 mg, que es lo que hemos estado viendo en la evolución de la práctica clínica en los últimos años", agregó.

El Dr. Jones explicó que el ensayo se propuso responder a la pregunta simple pero importante sobre la mejor dosis de ácido acetilsalicílico en pacientes con enfermedades cardiacas.

"Ácido acetilsalicílico se ha establecido como un medicamento apropiado a largo plazo para pacientes con cardiopatía isquémica desde la década de 1980, pero realmente no tenemos buena información sobre la dosis correcta".

Señaló que las guías clínicas de Estados Unidos sugieren utilizar cualquier dosis en el rango de 81 mg a 325 mg diarios, mientras que las guías europeas recomiendan 81 mg diarios, aunque esto se basa principalmente en datos de observación y opiniones de expertos; hay poca evidencia sólida de ensayos aleatorizados.

El ensayo ADAPTABLE asignó al azar a 15.076 pacientes con enfermedad cardíaca crónica para recibir 81 mg o 325 mg de ácido acetilsalicílico. Antes de la aleatorización, el 96% de los que tenían información disponible ya tomaban ácido acetilsalicílico, y el 85% de los cuales tomaban 81 mg.

Después de una media de seguimiento medio de 26 meses, el criterio principal de valoración de la eficacia (una combinación de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio o ictus) se había producido en el 7,28% del grupo de 81 mg y el 7,51% del grupo de 325 mg. (hazard ratio [HR]: 1,02; IC del 95%, 0,91 a 1,14).

El principal criterio de desenlace de seguridad, la hospitalización por hemorragia mayor que requiere transfusión de sangre, se produjo en el 0,63% del grupo de 81 mg y el 0,60% del grupo de 325 mg (HR: 1,18; IC del 95%, 0,79 a 1,77).

"El criterio de desenlace de seguridad en cuanto a hemorragias parecía similar, lo que puede ser contrario a lo esperado", comentó el Dr. Jones. "Sin embargo, el criterio de desenlace de seguridad fue muy estricto. Todavía no hemos analizado todos los datos de hemorragias/reacciones adversas a medicamentos menos graves, pero en general, parece estar equilibrado".

"La mayoría de los cardiólogos probablemente no esperaban ver mucha diferencia en la eficacia entre estas dos dosis, pero tal vez hubieran anticipado una menor tasa de hemorragia con la dosis baja. Me sorprendió un poco ver una tasa de hemorragia tan baja en el grupo de 325 mg", añadió el Dr. Jones.

Los pacientes asignados a 325 mg tuvieron una mayor incidencia de cambio de dosis (41,6%) que los asignados a 81 mg (7,1%) y fueron más propensos a interrumpir el tratamiento (11,1% frente a 7,0%). Esto resultó en una menor mediana de días de exposición a la dosis asignada en el grupo de 325 mg (434 frente a 650 días).

"Este fue un estudio de etiqueta abierta, y tales estudios siempre sufren de cierto grado de infidelidad al grupo de tratamiento asignado", declaró el Dr. Jones. "En ADAPTABLE, esto estaba desequilibrado en el sentido de que un número mucho mayor de pacientes cambiaron de 325 mg a 81 mg que al revés".

"Pero nuestros resultados reflejan lo que sucede en la vida normal", agregó. "Las personas se comportaron en el estudio como lo hacen en el mundo real. A veces cambiaron su dosis y otras personas dejaron de tomar ácido acetilsalicílico por completo. Entonces, creo que los resultados son una representación precisa del mundo real".

Un análisis de sensibilidad basado en la dosis que el paciente informó haber tomado realmente mostró un mayor riesgo de muerte, infarto de miocardio o ictus en los pacientes que tomaron 81 mg en comparación con los que tomaron 325 mg (HR: 1,25; IC del 95%, 1,10 a 1,43). Pero como ocurre con cualquier análisis posterior a la aleatorización, este enfoque tiene muchos sesgos inherentes, advirtió el Dr. Jones.

Diseño de estudio innovador

El estudio ADAPTABLE utilizó un diseño innovador de bajo costo, que implicó la comunicación directa con los pacientes.

Utilizando la National Patient-Centered Clinical Research Network (PCORnet), un grupo de 40 centros de Estados Unidos comprometidos a recopilar datos en un formato común, se enviaron invitaciones para inscribirse en el estudio a pacientes elegibles identificados a partir de registros médicos. El consentimiento y la aleatorización se llevaron a cabo en el portal web del paciente.

Luego, los participantes compraron ácido acetilsalicílico en la dosis asignada y todo el seguimiento se realizó virtualmente o por teléfono, y los resultados se determinaron de forma remota (a partir de informes de pacientes, registros médicos electrónicos y reclamaciones del seguro de gastos médicos) sin adjudicación.

"Ésta es una manera bastante ordenada de realizar investigación clínica, lo que nos permite realizar un ensayo de 15.000 pacientes con un presupuesto muy ajustado", comentó Jones.

Calculó que el ensayo clínico costó entre 18 y 19 millones de dólares. "Ningún financiador de la industria habría patrocinado un estudio de este tipo sobre ácido acetilsalicílico, y un ensayo típico con tantos pacientes realizado de la manera tradicional habría costado al menos 5 o 10 veces más", dijo.

"Esta es la primera vez que se realiza este tipo de estudio en Estados Unidos a una escala tan grande, y abre este método para futuras investigaciones".

Explicó que este diseño, donde se comunican directamente con los pacientes, limita de alguna manera las preguntas que se pueden abordar.

Otra característica de diseño innovador fue la inclusión de "pacientes socios", con un paciente nominado por cada centro para formar parte de la organización del ensayo. "Esto ayudó a mantener la investigación relevante para lo que les interesa a los pacientes. También ayudaron con la estrategia de reclutamiento y la comunicación con los participantes. Creo que esto es algo que debemos continuar y priorizar en la investigación clínica en el futuro", anotó el Dr. Jones.

Ensayo "pionero"

Los comentaristas del estudio en la presentación en el congreso felicitaron a los investigadores por realizar un ensayo tan innovador.

El Dr. Donald Lloyd-Jones, jefe de medicina preventiva en la Northwestern University Feinberg School of Medicine, en Chicago, Estados Unidos, dijo: "Este es realmente un gran ensayo pionero pragmático y vamos a necesitar ver más de estos ensayos en los próximos años. El legado más importante de este ensayo para mí es que lo hicieron, y que nos mostraron muchas de las promesas y algunos de los problemas de estos grandes diseños pragmáticos".

El Dr. Akshay Desai, profesor asociado de medicina en la Harvard Medical School, en Boston, Estados Unidos, agregó: "Este fue un enfoque innovador para responder una pregunta importante para la práctica clínica diaria".

Sobre los resultados del estudio, el Dr. Lloyd-Jones dijo: "Quizás los resultados no fueron demasiado sorprendentes, y ciertamente apoyo su cautelosa declaración de statu quo acerca de que los pacientes se mantienen con la dosis que están tomando".

Pero sugirió que los resultados de seguridad del sangrado fueron quizás un poco inesperados, siendo un poco más bajos en el grupo de dosis más baja, y preguntó si había un análisis de sensibilidad que analizara el sangrado por protocolo. El Dr. Jones respondió que esto estaba planeado.

El Dr. Desai también planteó preguntas sobre la "inusual variable de desenlace de hemorragia", y señaló que las tasas de hemorragia eran mucho más bajas de lo que cabría esperar en comparación con otros ensayos clínicos.

El Dr. Jones respondió que el criterio de desenlace de sangrado con transfusión de hemoderivados se eligió para permitir a los investigadores identificar con precisión estos eventos en los códigos de reclamaciones. Dijo que el criterio de desenlace probablemente reflejaba la clasificación de hemorragia grave de GUSTO.

En un editorial que acompaña la publicación de ADAPTABLE en NEJM, el Dr. Colin Baigent, dice que el estudio proporciona una prueba de principio de que se pueden realizar grandes ensayos pragmáticos aleatorizados en Estados Unidos.[3]

Pero el Dr, Baigent, profesor de epidemiología y director de Medical Research Council Population Health Research Unit en la University of Oxford, en Oxford, Reino Unido, dice que el alto grado de cambio entre las dosis que se produjo durante el ensayo da lugar a cierta incertidumbre sobre los resultados.

"Debido a que no era probable que el cambio hubiera sido al azar, el sesgo que surge de este grado de cruce podría haber oscurecido una verdadera diferencia en la eficacia o la seguridad (o ambas) y, además, tampoco es posible concluir que la falta de una diferencia significativa entre los dos grupos de dosis implica la equivalencia de los efectos de las dosis", escribe.

Sugiere que un estudio piloto puede haber identificado una preferencia por la dosis de 81 mg y haber permitido métodos para facilitar el equilibrio, como un período de preinclusión con ambas dosis, con solo los pacientes que se adhirieron a la dosis siendo considerados para la aleatorización.

Pero el Dr. Baigent concluye que el ensayo ADAPTABLE es un "logro importante" en el sentido de que allana el camino para ensayos aleatorizados de bajo costo en Estados Unidos, que deberían permitir responder a muchas más preguntas clínicas.

El ensayo fue apoyado por un premio del Patient-Centred Outcomes Research Institute. El Dr. Schuyler Jones informó recibir honorarios/honorarios como consultor de Bayer Healthcare y Janssen y las subvenciones de investigación de Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb y el Patient-Centred Outcomes Research Institute. El Dr. Baigent informó subvenciones de Boehringer Ingelheim, Medical Research Council, British Heart Foundation y National Institute of Health Research, fuera del trabajo presentado.

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