Nuevo análisis de STRENGTH reaviva el debate sobre los beneficios cardiovasculares de los omega-3

Conflictos de interés

16 de mayo de 2021

Las preguntas sobre los beneficios cardiovasculares mostrados en el ensayo REDUCE-IT con etilo de icosapento, un producto de ácido eicosapentaenoico (EPA) en dosis altas, se reavivaron con un nuevo análisis del ensayo STRENGTH que no mostró ningún beneficio de un fármaco combinado de omega-3 de dosis alta con ácido graso, en pacientes que alcanzaron los niveles más altos de ácido eicosapentaenoico y ningún daño en aquellos con los niveles más altos de ácido docosahexaenoico (DHA).[1,2]

El investigador de STRENGTH, Dr. Steven Nissen, dijo que estos nuevos resultados aumentan las preocupaciones sobre el resultado positivo previamente informado en el ensayo REDUCE-IT y sugieren que "no hay evidencia sólida de un beneficio de los aceites de pescado en la prevención de eventos cardiovasculares importantes".

Dr. Steven Nissen

Pero el Dr. Nissen, jefe del Departamento de Medicina Cardiovascular de la Cleveland Clinic en Ohio, Estados Unidos, señaló evidencia de daño con REDUCE-IT y STRENGTH, mostrando un aumento en la fibrilación auricular con los productos de ácidos grasos omega-3 en dosis altas.

"Los aceites de pescado aumentan sustancialmente el riesgo de fibrilación auricular y no hay evidencia sólida de que ayuden al corazón de alguna manera", afirmó.

El nuevo análisis de STRENGTH se presentó el 16 de mayo en el Congreso Anual del American College of Cardiology (ACC) de 2021 y se publicó simultáneamente en JAMA Cardiology.

El ensayo REDUCE-IT mostró una gran reducción del riesgo relativo del 25% en los eventos cardiovasculares en pacientes que consumíam etilo de icosapento (Vascepa, Amarin), una formulación purificada de dosis alta de ácidos eicosapentaenoicos, en comparación con los pacientes que tomaban un placebo de aceite mineral. Pero un ensayo similar, STRENGTH, no mostró ningún efecto de una dosis alta similar del producto mixto ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico (Epanova, AstraZeneca), en comparación con un placebo de aceite de maíz.

Los diferentes resultados de estos dos estudios han llevado a muchas preguntas sobre cómo se lograron los beneficios observados en REDUCE-IT y por qué no se replicaron en el estudio STRENGTH.

El Dr. Nissen señaló que se han propuesto varias hipótesis. Estos incluyen un efecto adverso potencial del placebo de aceite mineral en el ensayo REDUCE-IT, que puede tener un riesgo elevado en el grupo de tratamiento con placebo y condujo a un resultado falso positivo para el etilo de icosapento. Otra posibilidad es que los niveles plasmáticos moderadamente más altos de ácido eicosapentaenoico alcanzados en REDUCE-IT fueran responsables de los beneficios observados o que la coadministración de ácido docosahexaenoico en STRENGTH pueda haber contrarrestado los posibles efectos beneficiosos de ácido eicosapentaenoico.

El actual análisis post hoc de STRENGTH se realizó para abordar estas dos últimas posibilidades. Su objetivo era evaluar la asociación entre los resultados cardiovasculares y los niveles alcanzados de ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico o cambios en los niveles de estos ácidos grasos.

"En nuestro nuevo análisis, entre los pacientes tratados con aceite de pescado, no encontramos evidencia de que el ácido eicosapentaenoico sea beneficioso o que el ácido docosahexaenoico sea dañino", dijo Nissen.

Los resultados del nuevo análisis mostraron una ausencia de beneficio por alcanzar altos niveles de ácido eicosapentaenoico o daño por alcanzar altos niveles de ácido docosahexaenoico, lo que, dicen los autores, "refuerza la preocupación de que la elección del comparador pueda haber influido en los resultados divergentes observados en los dos ensayos".

"A diferencia del aceite de maíz, que es inerte, el aceite mineral tiene efectos adversos importantes, aumentando las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en un 10,9% y la proteína C reactiva (PCR) en un 32% en el ensayo REDUCE-IT", dijo el Dr. Nissen. "Si le da un placebo tóxico, entonces el fármaco activo puede verse falsamente muy bien".  

El ensayo STRENGTH asignó aleatoriamente a 13.078 personas con alto riesgo de eventos cardiovasculares mayores a recibir 4 g diarios del producto combinado de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico (ácido carboxílico omega-3) o aceite de maíz como placebo. Los resultados principales, informados anteriormente, no mostraron diferencias entre los dos grupos en términos del resultado primario: una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, revascularización coronaria o angina inestable que requirió hospitalización.

El análisis actual, en 10.382 pacientes con niveles de ácidos grasos omega-3 disponibles, analizó las tasas de eventos según los terciles de los niveles alcanzados de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico. La mediana del nivel plasmático de ácido eicosapentaenoico para los pacientes que tomaban el producto omega-3 fue de 89 µg/ml y el tercil superior alcanzó niveles de 151 µg/ml (un aumento de 443%). El Dr. Nissen señaló que esto era más alto que el nivel medio de ácido eicosapentaenoico informado en el ensayo REDUCE-IT (144 µg/ml).

El nivel medio de ácido docosahexaenoico fue de 91 µg/ml, elevándose a 118 g/ml (un aumento de 68%) en el tercil superior en el análisis de STRENGTH.

Los resultados no mostraron diferencias en la aparición del resultado primario preespecificado entre los pacientes tratados con ácido carboxílico omega-3 que estaban en el tercil superior de los niveles alcanzados de ácido eicosapentaenoico al año (tasa de eventos: 11,3%) en comparación con los pacientes tratados con aceite de maíz (11,0%), una diferencia no significativa (hazard ratio: 0,98; p = 0,81).

Para el ácido docosahexaenoico, los pacientes en el tercil superior de los niveles alcanzados de ácido docosahexaenoico tuvieron una tasa de eventos de 11,4%, frente a 11,0% en el grupo de aceite de maíz, también una diferencia no significativa (hazard ratio: 1,02; p = 0,85)    

Los análisis de sensibilidad basados ​​en el tercil más alto de cambio en los niveles de ácido eicosapentaenoico o ácido docosahexaenoico mostraron resultados igualmente neutrales.

Debido a que los niveles plasmáticos pueden no reflejar los niveles tisulares de ácido eicosapentaenoico o ácido docosahexaenoico, análisis adicionales evaluaron los niveles de ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico de eritrocitos, ninguno de los cuales mostró evidencia de beneficio o daño.

"Estos hallazgos sugieren que la suplementación de ácidos grasos omega-3 en pacientes de alto riesgo cardiovascular es neutral incluso en los niveles más altos alcanzados", dijo el Dr. Nissen. "Y, en el contexto de un mayor riesgo de fibrilación auricular en los ensayos de omega-3, arrojan incertidumbre sobre si existe un beneficio o daño neto con cualquier preparación de omega-3", concluyó el especialista.

Sugirió que la elección del comparador de placebo puede desempeñar un papel importante en la determinación de los resultados de los ensayos de productos omega-3, y agregó que se necesitan más investigaciones con ensayos diseñados específicamente para comparar el aceite de maíz con el aceite mineral y comparar el ácido eicosapentaenoico purificado con otras formulaciones de ácidos grasos omega-3.

En la conferencia de prensa del congreso, el Dr. Nissen agregó que no podía recomendar el uso de productos de ácidos grasos omega-3 para la  reducción del  riesgo cardiovascular  dada la incertidumbre sobre el beneficio de REDUCE-IT.

"Necesitamos replicación y el problema es que STRENGTH no replica REDUCE-IT", afirmó.  

Respuesta del investigador de REDUCE-IT

El Dr. Deepak L. Bhatt, quien fue el investigador principal del ensayo REDUCE-IT, sugirió que una conclusión podría ser que "la ausencia de una relación en un ensayo negativo no dice mucho más que ese fármaco específico no funciona".

Dr. Deepak L. Bhatt

El Dr. Bhatt, director ejecutivo de programas cardiovasculares intervencionistas en el Brigham and Women's Hospital Heart & Vascular Center en Boston, Estados Unidos, dijo a Medscape Noticias Médicas que no se deben realizar comparaciones entre diferentes ensayos que utilizan diferentes productos.  

"Felicito a los investigadores de STRENGTH por un ensayo bien realizado que proporcionó una respuesta definitiva sobre el fármaco específico que estudiaron, sin encontrar ningún beneficio. Pero en un ensayo completamente negativo, no necesariamente esperaría ver una relación entre ningún biomarcador y el resultado", explicó.

"Con respecto al etilo de icosapento (ácido eicosapentaenoico puro), todos los ensayos cardiovasculares hasta la fecha han sido positivos: REDUCE-IT (aleatorizado, controlado con placebo), JELIS (aleatorizado, sin placebo), EVAPORATE (aleatorizado, controlado con placebo), CHERRY (aleatorizado, sin placebo) y algunos más pequeños", agregó el Dr. Bhatt. "Tanto REDUCE-IT como JELIS encontraron asociaciones entre niveles más altos de ácido eicosapentaenoico y tasas más bajas de eventos cardiovasculares, lo que sugiere que los niveles más altos de ácido eicosapentaenoico obtenidos específicamente con etilo de icosapento son beneficiosos".

Al señalar que todos los agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) reducen la glucosa, por ejemplo, pero no todos reducen los eventos cardiovasculares, el Dr. Bhatt dijo que era mejor centrarse en los resultados de los ensayos clínicos y no centrarse demasiado en los cambios de biomarcadores.

"Sí, el fármaco en STRENGTH aumentó el ácido eicosapentaenoico (y aumentó el ácido docosahexaenoico, así como también redujo los triglicéridos), pero el fármaco en REDUCE-IT y JELIS aumentó el ácido eicosapentaenoico mucho más, sin aumentar el ácido docosahexaenoico y, lo que es más importante, el aumento en el ácido eicosapentaenoico fue a través de un fármaco totalmente diferente, con muchas propiedades diferentes", agregó.

En su discusión del estudio en la presentación del congreso, el Dr. Bhatt señaló que en el ensayo STRENGTH en general no hubo reducción en los eventos cardiovasculares adversos importantes a pesar de una reducción del 19% en los triglicéridos, lo que dijo que era una "desconexión muy interesante". Le preguntó al Dr. Nissen cuál pensaba que era la razón de la observación en este análisis de que no hay relación entre el nivel de ácido eicosapentaenoico o ácido docosahexaenoico y la reducción de triglicéridos. 

El Dr. Nissen contestó que ese era un punto interesante. "Cuando miramos los dos ensayos, ambos redujeron los niveles de triglicéridos en una cantidad casi idéntica, 19%, pero no vemos una relación con eso y los niveles de ácido eicosapentaenoico logrados". Sugirió que esto puede deberse a diferentes niveles de umbral.

El Dr. Bhatt también señaló que el uso de estatinas de alta intensidad fue menor en los pacientes con niveles más altos de ácido eicosapentaenoico en el análisis de STRENGTH, pero el Dr. Nissen respondió: "No creo que eso haya sido una diferencia suficiente para explicar la falta de efecto".

La comentarista invitada sobre el nuevo análisis en la conferencia de prensa, Eileen Handberg, Ph. D., dijo que era importante tratar de comprender las razones detrás de los diferentes resultados de los ensayos STRENGTH y REDUCE-IT. "Estos nuevos hallazgos son importantes porque explican potencialmente por qué estos resultados son diferentes", afirmó.

Handberg, profesora de medicina en la University of Florida en Gainesville, Estados Unidos, dijo que esperaba que la investigación adicional solicitada por el Dr. Nissen se llevara a cabo como un estudio directo de los dos productos de omega-3 o de los dos diferentes aceites utilizados como placebo.

El ensayo STRENGTH fue patrocinado por AstraZeneca. El Dr. Nissen ha declarado subvenciones de investigación de AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, Esperion Therapeutics, MEDTRONIC, MyoKardia, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer y Silence Therapeutics. El Dr. Bhatt ha declarado haber recibido honorarios constantes de CellProthera, Elsevier Practice Update Cardiology, K2P, Level Ex, Medtelligence, MJH Life Sciences y WebMD; actividades de la junta de monitoreo de seguridad de datos con Contego; otros roles con TobeSoft, Belvoir Publications, Cardax, Cereno Scientific, Clinical Cardiology, Elsevier, HMP Global, Janssen Pharmaceuticals, Journal of Invasive Cardiology, Medscape Cardiology, Merck & Co., MyoKardia, Novo Nordisk, PhaseBio, PLx Pharma, Regado Biosciences y Slack Publications/Cardiology Research Foundation; y becas de investigación de Abbott, Afimmune, Amarin, Amgen, Astra Zeneca, Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Cardax, Chiesi, Eisai, Eli Lilly, Ethicon, FlowCo, Forest Laboratories, Fractyl, HLS Therapeutics, Idorsia , Ironwood, Ischemix, Lexicon, MEDTRONIC, MyoKardia, Owkin, Pfizer, PhaseBio, PLx Pharma, Regeneron, Roche, Sanofi Aventis, Synaptic, Takeda y The Medicines Company. 

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