Como parte de los contenidos de la alianza editorial entre Medscape en español y la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC), en esta ocasión la Dra. Maria Clara Llamedo y el Dr. Aníbal Arias presentan dos estudios recientemente publicados, acerca del empleo del semaglutida, un análogo del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), en pacientes con obesidad, con y sin diabetes.
Estudio STEP 1: semaglutida en pacientes con obesidad sin diabetes
El estudio de investigación sobre el efecto de semaglutida en personas que sufren de sobrepeso u obesidad o STEP ONE, es un ensayo clínico aleatorizado, doble enmascarado que evaluó la seguridad y eficacia de semaglutida en el descenso de peso en pacientes con obesidad sin diabetes.[1]
Se incluyó a pacientes mayores de 18 años con uno o más intentos fallidos de dieta para bajar de peso, con un índice de masa corporal mayor o igual a 30 kg/m2 o 27 kg/m² junto con una afección de riesgo asociada (hipertensión arterial, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño, enfermedad cardiovascular). Fueron excluidos los pacientes con hemoglobina glucosilada (HbA1c) mayor de 6,5%, diabetes, antecedente de pancreatitis aguda o crónica en los últimos 180 días, tratamiento con fármacos para la obesidad y cirugía bariátrica previa.
El trabajo se llevó a cabo en 16 centros de Asia, Europa y América donde se asignó aleatoriamente a 1.306 pacientes a semaglutida (2,4 mg subcutáneo semanal) y a 655 a placebo (aleatorización 2:1), asociando cambios en el estilo de vida en ambos grupos. La duración de la intervención fue de 68 semanas. El análisis estadístico elegido por los autores fue por intención de tratar.
El criterio de valoración coprimario fue el porcentaje de cambio en el peso corporal desde el basal a la semana 68 y la reducción del peso mayor o igual a 5% durante el mismo periodo.
La edad media de los pacientes fue de 46 años, la mayoría era de sexo femenino (75%), de raza blanca, el índice de masa corporal promedio fue de 38 kg/m² y la hemoglobina glucosilada 5,7%. La prevalencia de hipertensión arterial fue de 36% y solo 2,5% presentó enfermedad coronaria. El colesterol promedio fue de 190 mg/dl, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad de 111 mg/dl y los triglicéridos de 127 mg/dl.
A las 68 semanas, el cambio promedio en el peso fue una reducción de 14,9% en los pacientes del grupo semaglutida en comparación con una reducción de 2,4% en el grupo de placebo, una diferencia de –12,4% (IC 95%: –11,5% a –13,4%; p < 0,001). Asimismo, 86% de los pacientes en el grupo de semaglutida logró un descenso del peso corporal mayor o igual a 5%, mientras que solo 31% lo hizo en el grupo de placebo (p < 0,001).
Como efectos adicionales, semaglutida se asoció a reducción en el perímetro de cintura, presión arterial sistólica y diastólica, hemoglobina glicosilada, proteína C reactiva y perfil lipídico. En un subgrupo de pacientes se realizó estudio de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) y se evidenció con semaglutida reducción de la grasa corporal total y de la grasa visceral. Hubo también mejoría significativa en cuestionarios de evaluación del funcionamiento corporal y la calidad de vida.
Los pacientes que recibieron semaglutida presentaron con mayor frecuencia síntomas de origen gastrointestinal tales como náuseas, vómitos y diarrea. Además, presentaron mayor incidencia de trastornos de la vía biliar que el grupo de placebo (2,6 % frente a 1,2 %). Tres pacientes asignados al grupo activo informaron como evento adverso pancreatitis.
Estudio STEP 2: Semaglutida en pacientes con obesidad y diabetes
El estudio del programa del efecto del tratamiento con semaglutida en personas con obesidad o STEP 2, fue un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, que comparó la eficacia y seguridad de semaglutida en distintas dosis contra placebo en pacientes con sobrepeso u obesidad y diabetes. Los grupos de tratamiento fueron: semaglutida de 2,4 mg, semaglutida de 1 mg o placebo.[2]
La aleatorización fue 1:1:1. La administración fue subcutánea y semanal durante 68 semanas, en forma de doble enmascaramiento, doble dummy (cada paciente recibía semanalmente dos inyecciones, una del agente adjudicado y una de placebo, de modo que los pacientes del grupo de placebo recibían el placebo adjudicado por la aleatorización y placebo adicional). Todos los pacientes recibieron intervenciones sobre el estilo de vida: dieta para reducir 500 kcal por día relativo al gasto de energía calculado al momento de la aleatorización y actividad física (150 minutos por semana).
Se incluyó a mayores de 18 años que informaran al menos un intento fallido de pérdida de peso luego de dieta, índice de masa corporal mayor o igual a 27 kg/m², hemoglobina glucosilada entre 7 y 10% y diagnóstico de diabetes. Se excluyó a los pacientes con pérdida de peso mayor a 5 kg dentro de los 90 días de la aleatorización, pacientes con antecedentes o en plan de cirugía bariátrica, retinopatía diabética no controlada, insuficiencia renal (tasa de filtrado glomerular <30 ml/min/1,73 m²)
El criterio de valoración final coprimario fue el porcentaje de cambio en el peso corporal y el logro de una reducción del peso de al menos un 5% a las 68 semanas en los pacientes tratados con semaglutida 2,4 mg en comparación con aquellos que recibieron placebo. El análisis fue por intención a tratar.
Se aleatorizó a 1.210 pacientes a: semaglutida de 2,4 mg, semaglutida de 1 mg o placebo. Globalmente, la edad promedio fue de 55 años y 51% se conformó por participantes de sexo femenino. El índice de masa corporal promedio fue de 35,7 kg/m² y la media de hemoglobina glucosilada fue de 8,1%. Otros datos clave: 8,2% tenía enfermedad coronaria, 33% estaba tratado con 2 hipoglucemiantes orales y 7,3% con tres.
A las 68 semanas, el descenso promedio del peso fue de 9,6% en el grupo de semaglutida de 2,4 mg contra 0,4% en el grupo de placebo, una diferencia de 6,2% (IC 95%: 5,2 a 7,3%; p < 0,0001). La diferencia entre los grupos de semaglutida (2,4 mg y 1 mg), fue de 2,7% (IC 95%: 1,6 a 3,7; p < 0,0001). En este tiempo más pacientes alcanzaron la reducción de peso de al menos 5%, 68,8% en el grupo de semaglutida de 2,4 mg contra 28,5% en el grupo de placebo (odds ratio [OR]: 4,88; IC 95%: 3,58 a 6,64; p < 0,0001), y 57,1% en el grupo de semaglutida de 1 mg (OR: 1,62; IC 95%: 1,21 a 2,18; p = 0,0012).
Además, los pacientes tratados con 2,4 mg de semaglutida, relativo al placebo, tuvieron mayores cambios favorables con relación a la circunferencia de la cintura, presión arterial sistólica, perfil lipídico y marcadores inflamatorios. Más pacientes en el grupo activo alcanzaron a las 68 semanas un meta de hemoglobina glucosilada menor o igual a 6,5%.
Semaglutida de 2,4 mg se asoció a mayores eventos gastrointestinales: 63,5% contra 34,3% en el grupo de placebo. La mayoría fueron leves a moderados, transitorios y consistieron en náuseas, vómitos, constipación o diarrea. Los pacientes asignados a semaglutida de 2,4 mg, también tuvieron mayor incidencia de hipoglucemia y de retinopatía diabética.
Punto de vista
Entre otros efectos, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón son fármacos que aumentan la secreción posprandial de insulina, disminuyen la glucemia posprandial, generan sensación de saciedad, retardan el vaciamiento gástrico, ocasionan reducción de la presión arterial y modifican favorablemente el perfil lipídico, con reducciones del colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos. Pero sin duda el descenso de peso es uno de los resultados más notables de su uso.[3] En pacientes con diabetes han demostrado un efecto anti-aterogénico claro, con mejoría de puntos finales duros, asociándose a reducción de la incidencia de infarto agudo de miocardio e ictus, mortalidad cardiovascular y mortalidad de todas las causas.[4]
En los estudios que acabamos de revisar, en adición a programas de dieta y ejercicio, semaglutida administrada en forma subcutánea, una vez por semana y en dosis de 2,4 mg ha logrado reducir significativamente el peso corporal contra placebo en pacientes con obesidad, con y sin diabetes. Al mismo tiempo, los pacientes que recibieron este fármaco controlaron mejor los factores de riesgo cardiovascular. En dosis menores (0,5 a 1 mg), este fármaco comparado contra placebo se asoció a reducción del evento combinado de muerte cardiovascular, infarto o ictus en pacientes con diabetes.[5] Liraglutida, otro agonista de los receptores del péptido 1 similar al glucagón, ya ha sido aprobado en Estados Unidos para la terapia de manejo de peso.[6]
Si bien la obesidad es un factor de riesgo cardiovascular, hay poca información proveniente de ensayos aleatorizados acerca de la asociación entre reducción de peso y beneficio cardiovascular en cuanto a reducción de eventos duros. Un ensayo clínico que incluyó 150 pacientes con obesidad y fibrilación auricular, mostró que un programa intensivo de reducción de peso se asoció a mayor pérdida de peso y también a una reducción de los síntomas por esta arritmia.[7] Y según datos observacionales, sobre 4.047 pacientes de un registro sueco, los pacientes operados de cirugía bariátrica tuvieron en el seguimiento a 20 años menor incidencia de insuficiencia cardiaca que los no operados.[8]
Por el momento surgen algunos interrogantes, como el efecto a largo plazo de semaglutida, la selección de los pacientes, la dosis más adecuada y su efecto en comparación con la cirugía bariátrica o en combinación con la misma.
El estudio SELECT es un ensayo aleatorizado, doble enmascarado, de grupos paralelos que buscará demostrar si semaglutida en dosis de 2,4 mg por vía subcutánea una vez a la semana es superior al placebo cuando se agrega al tratamiento estándar para prevenir efectos adversos graves y eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad pero sin diabetes.[9] SELECT es el primer ensayo de resultados cardiovasculares que evaluará la superioridad en la reducción de eventos cardiovasculares adversos importantes de un medicamento contra la obesidad en dicha población. Aguardamos sus resultados.
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Citar este artículo: Dos estudios con semaglutida en pacientes con obesidad y diabetes - Medscape - 28 de abr de 2021.
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