La carga de enfermedad asociada a obesidad es enorme. Sus consecuencias clínicas son amplias y su contribución para la elevada mortalidad cardiovascular es clara. Por otra parte, el manejo de la obesidad ha sido propuesto como un abordaje holístico entre las intervenciones de cambios en el estilo de vida, terapia farmacológica y otros procedimientos, como quirúrgicos y hasta endoscópicos.
Si nos enfocamos en las opciones farmacológicas, la mayoría de estas tiende a ser poco efectiva, con reducción de 3% a 7% del peso corporal inicial. Las dosis altas de análogos de agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (como liraglutida) están aceptadas para el manejo de la obesidad. De forma reciente, la aplicación semanal de 2,4 mg de semaglutida generó una diferencia de 12,4% en el promedio de pérdida de peso, comparado con placebo (diferencia de -12,7 kg de peso), pero con la salvedad de alta tasa de reacciones adversas gastrointestinales transitorias.
Dada la necesidad de más opciones terapéuticas, se investigó la adición de cagrilintida (análogo acilado de amilina que genera retraso en el vaciamiento gástrico, reducción en la secreción posprandial de glucagón y efecto regulatorio del apetito a nivel del hipotálamo) a semaglutida en personas con obesidad, y se comparó con semaglutida y placebo. El propósito del estudio fue investigar seguridad y tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de las dosis en ascenso de cagrilintida.
Para este trabajo se diseñó un estudio de fase 1b, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y unicéntrico. Se incluyeron personas con índice de masa corporal entre 27 y 39,9 kg/m2 sin otra comorbilidad. Los participantes se aleatorizaron en relación 3:1 a los grupos de cagrilintida y placebo (ambos más semaglutida).
Los pacientes fueron subdivididos en cohortes basados en la dosis subcutánea de cagrilintida (0,16, 0,30, 0,6, 1,2, 2,4 y 4,5 mg) o placebo, ambas intervenciones añadidas a 2,4 mg de semaglutida por vía subcutánea. Para disminuir la tasa de reacciones adversas se realizó escalamiento progresivo de las dosis tanto de cagrilintida como de semaglutida cada 4 semanas hasta llegar a la dosis objetivo de cada cohorte a la semana 16.
Los sujetos tuvieron seguimiento por 20 semanas. Se tomaron muestras de farmacocinética en las visitas semanales, además de evaluaciones clínicas cada 4 semanas. El desenlace primario fue la aparición de eventos adversos relacionados al tratamiento. Como desenlace secundario se evaluó la farmacocinética de las dosis, además de algunos aspectos de farmacodinámica, como cambio en el peso.
Se reclutaron 96 sujetos que se asignaron a las 6 cohortes (16 para las cohortes 1, 2, 4, 5; 17 para la 3 y 15 para la 6). La edad media fue de 40,6 años, 59% integrado por hombres. Las características demográficas estuvieron balanceadas. Se reportaron 566 eventos adversos con tasas de aparición de 92% a 100% en los pacientes tratados con cagrilintida frente a 96% en el placebo.
La mayoría de los eventos adversos fuer gastrointestinal (náusea, vómito y dispepsia) y se consideró leve. Se reportó mayor sensación de plenitud posprandial con cagrilintida. Por otra parte, se notaron reducciones de peso en todas las cohortes de tratamiento con cagrilintida, siendo más intensa a mayor dosis, por ejemplo, en la dosis de 4,5 mg se observó diferencia de -7,4% (-12,8 a --2,1) entre los grupos. De manera interesante se observó incremento en los niveles medios de aldosterona sérica con cagrilintida, pero no hubo cambios en presión arterial, potasio o actividad de renina.
Este estudio abre una nueva vía de investigación para el desarrollo de una alternativa terapéutica para los pacientes con obesidad; es decir, es un trabajo inicial con cagrilintida, en donde se nota que los eventos adversos aparecieron, pero no fue diferente al grupo de placebo. Asimismo, el efecto dosis-dependiente de peso agregado a semaglutida sugiere que podría existir beneficio añadido de cagrilintida en este aspecto.
Por tanto, en un futuro esta será una vía terapéutica que se explorará.
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Citar este artículo: Cagrilintida y semaglutida en obesidad, estudio de fase 1b - Medscape - 28 de abr de 2021.
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