Los médicos deben mantenerse atentos a las reacciones adversas relacionadas con la inmunidad aun después de que los pacientes hayan recibido inmunoterapia anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) durante un año o más, afirma un equipo de investigadores internacionales.[1]
Informaron que en pacientes con melanoma la incidencia de reacciones de aparición inicial que ocurrieron 1 año o más después del tratamiento anti-proteína de muerte celular programada 1 fue de 5,3%.
En un análisis de 118 pacientes observaron que las reacciones adversas relacionadas con la inmunidad suelen ser "graves, difíciles de tratar y dar lugar a muerte".
Las reacciones tienen más probabilidades de presentarse en quienes el tratamiento con un inhibidor de puntos de control anti-proteína de muerte celular programada 1, principalmente pembrolizumab y nivolumab, se continuó por más de un año, y los pacientes pueden presentar tales reacciones "mucho después de suspender" el tratamiento, señalaron.
"Todavía no comprendemos por qué algunos pacientes que no tienen efectos secundarios por meses o años presentan luego efectos tóxicos en una etapa tan tardía en su evolución", indicó uno de los coautores, Dr. Douglas Johnson, profesor adjunto de hematología/oncología en la Vanderbilt University, en Nashville, Estados Unidos.
"Los médicos han de seguir vigilando a los pacientes por si presentan efectos secundarios, aun cuando hayan estado recibiendo tratamiento anti-proteína de muerte celular programada 1 por algún tiempo, pues los efectos secundarios retrasados pueden causar morbilidad e incluso la muerte", destacó el Dr. Johnson.
Los hallazgos fueron publicados el 30 de marzo en la versión electrónica de Annals of Oncology.
Pacientes y médicos deben "tener presentes estos riesgos al tomar decisiones relacionadas con la continuación del tratamiento y han de considerar las reacciones adversas relacionadas con la inmunidad como un posible diagnóstico ante cualquier cuadro sintomático con antecedente de tratamiento con un inhibidor de puntos de control inmunitario, independientemente del tiempo transcurrido, para permitir el reconocimiento precoz y el tratamiento apropiado", concluyeron el Dr. Johnson y sus colaboradores.
Serie más grande en documentar reacciones tardías
Los fármacos para inmunoterapia han revolucionado el tratamiento del cáncer en muchos tipos de tumores, pero conllevan riesgo bien conocido de toxicidad autoinmunitaria, que suele ocurrir en los primeros 4 a 6 meses, afirmaron los autores.
También se ha informado de reacciones tardías, pero no están bien descritas. El nuevo estudio es el más grande hasta la fecha sobre esta cuestión, y el Dr. Johnson dijo que los hallazgos probablemente son aplicables a diferentes indicaciones, no solo a pacientes con melanoma.
Un experto que no intervino en el estudio está de acuerdo.
"Definitivamente estamos viendo reacciones tardías a la inmunoterapia en nuestra práctica" en varios órganos y sistemas, incluida la piel, dijo la Dra. Jennifer Choi, jefa de Dermato-Oncología del Northwestern University's Comprehensive Cancer Center, en Chicago, Estados Unidos.
"Algunos de estos efectos secundarios pueden tardar meses en resolverse y requerir tratamiento sistémico, como esteroides, inmunosupresores no esteroideos o biofármacos. Los médicos deben estar muy atentos a cualquier posible efecto secundario de la inmunoterapia durante todo su curso, y aun después de que se ha concluido el tratamiento", comentó la Dra. Choi a Medscape Noticias Médicas.
El tratamiento anti-proteína de muerte celular programada 1 no "sigue las leyes de la hipersensibilidad a los fármacos típicas ni las reglas sobre la sincronía", comentó el Dr. Adam Friedman, profesor y catedrático de dermatología en la George Washington University, en Washington, Estados Unidos.
La mediana de inicio fue de 16 meses
Los investigadores informaron detalladamente sobre 118 pacientes. En 20 centros de diferentes partes del mundo se identificó un total de 140 reacciones adversas relacionadas con la inmunidad tardías que ocurrieron un año o más después del tratamiento.
La mediana de inicio de las reacciones adversas relacionadas con la inmunidad tardías fue de 16 meses después de comenzar el tratamiento. La mayoría se presentó junto con un tratamiento anti-proteína de muerte celular programada 1 independiente, pero en el caso de 20 pacientes se utilizó la combinación de un fármaco anti-proteína de muerte celular programada 1 y el fármaco anti-antígeno 4 del linfocito T citotóxico, ipilimumab.
En 39% de los pacientes (n = 55) la reacción adversa fue de grado 3 o peor. Las reacciones adversas incluyeron dos fallecimientos: un caso de encefalitis mortal con uso concomitante de anti-proteína de muerte celular programada 1 y un deceso por insuficiencia multiorgánica relacionada con factores inmunitarios 11 meses después de suspender anti-proteína de muerte celular programada 1.
La mayoría de los pacientes (n = 87; 74%) estaba recibiendo anti-proteína de muerte celular programada 1 en el periodo en que se presentó la reacción adversa, 15 pacientes (12%) se encontraban en los primeros 3 meses después de su última dosis, y 16 (14%) se hallaban 3 meses después de su última dosis.
En el subgrupo que desarrolló reacciones adversas relacionadas con la inmunidad después de suspender el tratamiento hubo un paciente con colitis de grado 4 que requirió colectomía 26 meses después, aunque el Dr. Johnson señaló que es difícil asegurar que la colitis estuvo relacionada con la inmunoterapia, ya que ocurrió mucho tiempo después de haber terminado el tratamiento.
Un sistema de advertencia temprana
Las reacciones más comunes fueron colitis, neumonitis y exantema.
Por lo general se consideró que las reacciones eran difíciles de tratar, informaron los autores. Ochenta pacientes (68%) requirieron esteroides y 27 (23%) necesitaron esteroides más inmunosupresores adicionales, como bloqueantes del factor de necrosis tumoral, en particular por colitis y complicaciones renales, reumatológicas y neurológicas. Los eventos reumatológicos necesitaron un ciclo de corticoesteroides durante una mediana de 15 meses más inmunosupresión adicional en la mitad de los casos y a menudo los pacientes quedaron con morbilidad persistente.
"La piel suele ser uno de los órganos en los que se desarrolla inicialmente y con más facilidad el efecto adverso inmunitario", comentó la Dra. Bernice Kwong, directora del Supportive Dermato-Oncology Program en la Stanford University, en Stanford, Estados Unidos, que no intervino en el estudio y a quien se le pidió su comentario.
Los cuadros sintomáticos pueden fluctuar desde pequeñas placas pruriginosas hasta dermatitis en todo el cuerpo. Es algo que hay que tener presente, pues la piel puede actuar como un sistema de advertencia temprano para identificar daño de órganos internos en una etapa más temprana, señaló.
En un aspecto positivo, los investigadores no encontraron indicios de que el efecto de la inmunoterapia disminuyera con las reacciones tardías y su tratamiento.
El control de los eventos "se complica un poco" cuando todavía se están administrando fármacos anti-proteína de muerte celular programada 1, pero "hemos utilizado satisfactoriamente pulsos de esteroides sistémicos durante varias semanas sin impedir la eficacia del tratamiento. En el caso de la dermatitis liquenoide y psoriasiforme, los esteroides y los retinoides orales pueden ser útiles y se pueden utilizar junto con la inmunoterapia", puntualizó el Dr. Friedman.
Interrogante sobre la duración del tratamiento
Ningún factor evidente predijo los efectos tardíos, por ejemplo, enfermedades autoinmunitarias previas o reacciones más tempranas, que por lo general afectaron a diferentes órganos, comentaron los autores.
Los hallazgos plantean una interrogante sobre la duración apropiada del tratamiento anti-proteína de muerte celular programada 1, al menos para el melanoma.
Se determinó empíricamente que la duración estándar de la terapia posquirúrgica es de un año para el melanoma y los estudios respaldan el tratamiento con anti-proteína de muerte celular programada 1 hasta por dos años en caso de enfermedad metastásica.
Sin embargo, los autores indican que "la duración del tratamiento más breve puede reducir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la inmunidad tardías" y puede ser suficiente para que los pacientes tengan respuesta completa.
"Esto debería considerarse al tomar decisiones en relación con continuar el tratamiento en pacientes que responden", escribieron.
En estudios clínicos en curso se está investigando la duración óptima del tratamiento, señalaron en su artículo.
No se refirió financiación externa. El Dr. Johnson ha sido asesor de Array Biopharma, BMS, Iovance, Jansen, Merck y Novartis, y ha recibido financiación para investigación de parte del BMS e Incyte. Otros investigadores informaron de vínculos similares. Las doctorasChoi, Kwong y el Dr. Friedman han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.
M. Alexander Otto es asistente médico con un grado de maestría en ciencias médicas, y periodista médico galardonado que ha trabajado para varias organizaciones noticiosas importantes antes de incorporarse a Medscape, entre ellas McClatchy y Bloomberg. Es miembro de periodismo científico MIT Knight.
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Citar este artículo: Reacciones adversas a la inmunoterapia pueden aparecer después de un año - Medscape - 26 de abr de 2021.
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