La secuenciación del SARS-CoV-2, indispensable para vigilar variantes agresivas, reinfectivas y con escape vacunal

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MADRID, ESP. La secuenciación genómica es una herramienta imprescindible en el SARS-CoV-2 para controlar la pandemia, vigilando la aparición de nuevas variantes más graves y transmisibles, con escape vacunal y reinfectivas. Todas las estrategias de detección de transmisión y contactos tienen ventajas e inconvenientes, pero es muy llamativo que hasta hoy no existan estudios aleatorizados poblacionales que las comparen.

Dentro del II Congreso Nacional Multidisciplinar COVID-19 de las Sociedades Científicas de España, el Dr. Federico García, jefe del Servicio de Microbiología del Hospital Clínico Universitario San Cecilio de Granada, argumentó por qué es fundamental incorporar la secuenciación del SARS-CoV-2 al Sistema Nacional de Salud, dentro de una mesa organizada por la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.

Como preámbulo, señaló que la epidemiología molecular no alberga ninguna duda de que las técnicas de secuenciación han supuesto gran mejora adicional frente a lo que se hubiera podido conocer solo con la epidemiología clásica. Se puede emplear para clasificar los agentes infecciosos, datar el origen de la epidemia, estudiar la dinámica de transmisión, hacer estudios filogeográficos para ver cómo se disemina la epidemia o pandemia, y muchos otros aspectos y parámetros críticos en epidemiología (estudios de prevalencia, incidencia, número replicativo, etc.).

El Dr. García hizo un recorrido evolutivo de la pandemia, destacando algunos hitos en cuanto a nuevas variantes. En junio se empezó a hablar de una primera mutación, la 614D a 614G en España, que fue clave para investigar la dinámica de la transmisión del nuevo coronavirus, primer punto de inflexión por altísima capacidad de adaptación al huésped y mucha mayor transmisión, que desplazó al resto de los linajes.

Un segundo punto de inflexión a favor de estas técnicas vino de la mano de un trabajo que marcó el cambio en la dinámica de variantes en Europa (septiembre de 2020); se apuntó que desde nuestro país se estaba exportando una variante, aunque luego se vio que no era solo desde España, sino bidireccional y en todos los sentidos.^[1]

Monitorizar variantes para controlar la pandemia

La secuenciación es una herramienta importante en los sistemas nacionales de salud, ante la identificación en Reino Unido de una variante inesperada que lanzó una alerta ante la acumulación de "una serie de mutaciones no solo de la espícula, sino de otros genes como el N o el orf, que había desplazado al resto de las variantes", señaló.

El Dr. García comentó que esto propició desde el Ministerio de Sanidad la propuesta de una ponencia para integrar la secuenciación genómica en la vigilancia del SARS-CoV-2. Un documento publicado en enero y actualizado en marzo de 2021, que está en constante revisión.

"Todo se centra en el interés por detectar las nuevas variantes y por monitorizar la introducción de estas, principalmente de aquellas con alguna característica especial en cuanto a transmisibilidad, virulencia o escape vacunal, o cualquier otro cambio fenotípico que pueda afectar al control epidemiológico de la pandemia. Estos objetivos son los que responden a la pregunta de por qué debemos incorporar la secuenciación al Sistema Nacional de Salud".

La mutación E484 es muy peligrosa

El Dr. García indicó: "En este momento tenemos 2 mutaciones de especial interés: la N501Y en la espícula asociada con alta transmisibilidad que caracteriza a la variante británica, y otra de la que estamos oyendo hablar y probablemente oiremos mucho en el futuro: la E484K, asociada con la resistencia y la inhibición de la capacidad neutralizante de los anticuerpos".

"Lo más importante es entender qué significan las mutaciones que contienen cada uno de estos linajes y cómo pueden afectar a la pandemia y a la monitorización de la infección".

"Tenemos datos muy preocupantes de que hay variantes que portan la mutación E484K, como la B.1.351, que comparada con la británica tiene capacidad de neutralización por anticuerpos naturales de pacientes que han pasado la infección bastante menor, según apuntan algunos trabajos.^[2] Lo mismo se ha observado frente a los anticuerpos que se producen después de la vacunación con las de ARN mensajero, con mayor resistencia a ser neutralizada por estos anticuerpos", añadió.

Pauta no validada para las reinfecciones

A la pregunta de cómo confirmar mejor la reinfección, el Dr. García indicó: "Lo ideal es tener las dos muestras de los 2 episodios y ver que son filogenéticamente diferentes, pero esto es muy difícil. En ausencia de esto, una estrategia no validada es demostrar que la nueva infección es una variante que no existía durante el primer episodio infectivo".

En España los datos proporcionados por la ponencia sobre variantes, actualizada al 5 de abril, hablan de que la variante B.1.1.7 ha reemplazado claramente a las originales, aunque con algunas diferencias entre las distintas comunidades autónomas.

Como mensajes finales, el experto destacó: "La secuenciación genómica ha venido a los laboratorios para quedarse y no solo para la COVID-19, la debemos utilizar en el futuro porque nos va ayudar muchísimo.

En el caso concreto del SARS-CoV-2, está claro que sirve para evaluar y vigilar la aparición de nuevas variantes relacionadas con mayor transmisibilidad, mayor escape a las vacunas, mayor severidad/mortalidad y con la capacidad de reinfectar a los pacientes que ya han sufrido una infección".

Diversidad de estrategias para evitar la transmisión

Por otra parte, el Dr. Jesús Rodríguez Baño, jefe de la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, presentó el tema de las estrategias y utilidad del diagnóstico etiológico, desde la perspectiva epidemiológica para conocer las tendencias, incidencias, etc. Pero también para la detección de los casos asintomáticos o presintomáticos que permitan el aislamiento y evitar la continuidad de la transmisión.

Algunas cifras para contextualizar el tema incluyen el número de pruebas que se hacen en el mundo; en Europa estamos por encima de 1,5 pruebas por cada 1.000 personas, dato importante que se utiliza para conocer cómo funciona la vigilancia epidemiológica.

¿Cuántas pruebas hay que hacer para detectar un nuevo caso confirmado? Cuantas más se realicen significa que se está haciendo una vigilancia más activa, varía mucho entre países, y España está en un nivel medio (entre 20 y 30 diarias por cada nuevo caso confirmado).

Otro indicador relevante es el porcentaje de pruebas realizadas que son positivas, que puede marcar cómo va la evolución de la epidemia en los días siguientes (España está en torno a 3%).

La pregunta del millón: ¿cuál es la mejor estrategia?

Un aspecto clave es que los pacientes asintomáticos y presintomáticos son o pueden ser transmisores de la enfermedad (30% a 70%, dependiendo de diversas circunstancias). Esto ha hecho que se pongan en marcha distintas estrategias de búsqueda de contactos (solo detectarlos sin hacer pruebas, haciendo pruebas a los contactos y aislando a todos, aislando solo a los positivos, a los contactos que tienen al menos un caso índice positivo, etc.).

El Dr. Rodríguez quiso responder a la pregunta de cuál es la mejor estrategia, señalando que esta no se conoce bien. "La información que tenemos es de modelos matemáticos, y es sorprendente que no haya estudios poblacionales aleatorizados; creo que ha sido uno de los déficits de esta pandemia, a pesar de las oportunidades que ha habido no se han realizado".

La parte positiva es que "los modelos a veces nos informan cómo son de aplicables en distintos ámbitos, pero siempre con las dudas que generan, ya que depende mucho de los recursos disponibles, de la incidencia de la infección en cada momento y del cumplimiento de las medidas en la comunidad, entre otros factores".

Cada día de retraso cuenta

Las estrategias de detección-seguimiento de contactos tienen una serie de problemas que se deben solucionar: el retraso en el diagnóstico del caso por inespecificidad de los síntomas, los asintomáticos, la sobrecarga del sistema sanitario, retardos en dar las citas y comunicar resultados, entre otros.

Otro problema consiste en el cumplimiento de los aislamientos por falta de conocimiento o temas personales-laborales, retraso en la localización de los contactos (dificultades intrínsecas y sobrecarga de rastreadores), y por supuesto, el cumplimiento de la cuarentena de los contactos es bajo.

"Todo ello ha planteado diferentes estrategias para solventar los problemas, ya que cada día de retraso en el proceso cuenta", destacó el Dr. Rodríguez. "Se ha planteado, por ejemplo, que la prueba de antígenos puede medir mejor la contagiosidad, que es lo que más nos interesa desde el punto de vista epidemiológico para los contactos; es un tema discutible, pero tiene la gran ventaja de la disponibilidad y rapidez del resultado", añadió el experto.

A la caza de los superpropagadores

Otro aspecto muy importante de esta infección es que sabemos que 80% de las transmisiones se produce por 20% de las personas, con importancia capital que hace que la búsqueda de esos contactos genere discusiones sobre cómo hacerla.

La búsqueda uniforme podría sobrecargar el sistema de búsqueda sin ser muy eficiente, hecho que no tiene fácil solución, pero cuando se detecta un caso de estos hay que hacer una búsqueda muy rápida. Algún estudio plantea utilizar una técnica menos sensible, como el antígeno; se aislarían todos los contactos de aquel caso índice que tiene al menos un contacto positivo. Son estrategias más rápidas que corrigen los problemas de sensibilidad.^[3]

También se ha planteado el uso de las técnicas diagnósticas para acortar las cuarentenas del contacto; en un modelo se vio que si se hacen 14 días de cuarentena en todos los contactos se reduciría la transmisión en 59% (28 a 79), si al séptimo día se hace una prueba de reacción en cadena de la polimerasa o un test de antígenos, la reducción de la transmisibilidad sería muy parecida a la anterior (54%), con tasa de cumplimiento mucho mayor, lo que puede ser algo para analizar.

Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real

En cuanto a las nuevas estrategias de detección de variantes virales, el Dr. García señaló: "Un cribado universal es impensable: en Reino Unido se secuencia 10% de las infecciones que se diagnostican y se considera un éxito que podría ser más que suficiente. Particularmente, soy un convencido de los métodos de detección por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real, pruebas de reacción en cadena de la polimerasa alelo específicas que nos permitan detectar determinadas mutaciones de variantes más prevalentes o más importantes, lo que daría mucha más capacidad de resolución para saber qué está pasando y, tal vez, en un futuro no muy lejano estaremos hablando de esta estrategia".

Finalmente, el Dr. Rodríguez destacó como aspecto positivo de lo aprendido durante la pandemia, que "el diagnóstico de las enfermedades emergentes debe ser una posibilidad para muchos más laboratorios que han demostrado la capacidad para poner en marcha pruebas con mucha rapidez; hay que evitar el continuo envío de muestras a centros de referencia. Además, hacen falta médicos entrenados, por lo que la especialidad de enfermedades infecciosas es una necesidad".

Los doctores García y Rodríguez Baño han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.

La mesa contó con la colaboración de Roche con el contenido científico no condicionado.

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Citar este artículo: La secuenciación del SARS-CoV-2, indispensable para vigilar variantes agresivas, reinfectivas y con escape vacunal - Medscape - 22 de abr de 2021.